抗PD-1/PD-L1抗體臨床治療不良反應(yīng)研究進(jìn)展

喻敏成，胡 博，付佩堯，羊樟福，湯衛(wèi)國，孫海香，徐 泱

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科，上海 200032

盡管抗PD-1/PD-L1抗體已被證實(shí)是多種腫瘤的有效治療手段，但同時(shí)也會(huì)帶來腫瘤免疫治療所特有的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)。

本文主要就抗PD-1/PD-L1抗體產(chǎn)生的不良反應(yīng)及其應(yīng)對(duì)方式以及不良反應(yīng)對(duì)患者預(yù)后的影響等相關(guān)熱點(diǎn)問題展開綜述。

1 概 述

抗PD-1/PD-L1抗體目前已在眾多臨床試驗(yàn)中被證實(shí)是一種廣譜、有效、作用持久且相對(duì)安全的抗腫瘤治療方式[1]。通過阻斷PD-1通路能夠增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時(shí)恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中發(fā)生“功能耗竭”的效應(yīng)T細(xì)胞以及降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)目和功能[2]。不同腫瘤類型經(jīng)抗PD-1/PD-L1抗體治療后的客觀緩解率存在差異，通常在10%～40%[1]。

自2012年抗PD-1/PD-L1抗體首個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表以來，目前已有160余種阻斷PD-1通路的藥物在研，50余種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中絕大部分為抗PD-1/PD-L1單克隆抗體?，F(xiàn)今與抗PD-1/PD-L1藥物有關(guān)的臨床試驗(yàn)已超過1 500項(xiàng)，包括1 100余項(xiàng)聯(lián)合治療試驗(yàn)[3-4]。截至2018年1月，美國FDA已批準(zhǔn)5種抗PD-1/PD-L1抗體用于治療各類晚期實(shí)體瘤以及惡性血液系統(tǒng)疾病患者(表1)。

盡管包括抗PD-1/PD-L1抗體在內(nèi)的腫瘤免疫治療具有良好的抗腫瘤療效，但通過阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí)，也會(huì)非特異性地激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致與治療相關(guān)的特殊炎癥不良反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)[5-7]。阻斷PD-1通路引起的irAEs主要影響皮膚、消化道、內(nèi)分泌腺體、肝臟和肺等重要臟器，但同時(shí)也幾乎對(duì)其他任何器官組織具有潛在的影響[8-9]。

表1 經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的抗PD-1/PD-L1抗體及其應(yīng)用

2 不良反應(yīng)的發(fā)生譜

一般而言，抗PD-1/PD-L1抗體比標(biāo)準(zhǔn)化療方案更為安全[10]。而同樣作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，相較于CTLA-4阻斷藥物，抗PD-1/PD-L1抗體的不良反應(yīng)發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生嚴(yán)重程度更低[11-12]。其主要不良反應(yīng)包括乏力(16%～34%)、食欲減退(5%～19%)、皮膚瘙癢(6%～21%)、皮疹(4%～15%)、腹瀉(14%)及惡心(15%)等。而在這些不良反應(yīng)中，被視作為irAEs所占的比例并不高，且通常較晚出現(xiàn)。irAEs除皮膚毒性外，還包括內(nèi)分泌相關(guān)不良反應(yīng)，如甲減(4%～9%)、甲亢(2%～7%)、垂體炎及腎上腺功能紊亂(<1%)等，而肺炎、腎炎、肝炎和腸炎均不常見(<2%)。此外，抗PD-1/PD-L1抗體還可引起非常罕見的不良反應(yīng)，包括肌炎、肌無力、橫紋肌溶解、多發(fā)性硬化、銀屑病、苔蘚樣皮炎、自身免疫性心肌炎、結(jié)節(jié)病、胰腺炎等[13]。

但也有專家認(rèn)為，經(jīng)抗PD-1/PD-L1抗體治療后發(fā)生的不良反應(yīng)均應(yīng)視作為irAEs[14]。因?yàn)樽钄喟≒D-1通路在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)可非特異性激活免疫系統(tǒng)并幾乎作用于全身組織器官，一些非特異性癥狀如乏力、惡心、頭痛等可能是由抗PD-1/PD-L1抗體引起的非特異性免疫反應(yīng)作用于垂體、甲狀腺、腎上腺等內(nèi)分泌器官產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此，經(jīng)抗PD-1/PD-L1抗體治療后患者發(fā)生irAEs的概率較高(抗PD-1抗體不良反應(yīng)發(fā)生率為70%，抗PD-L1抗體為61%)[15-16]。但相比于傳統(tǒng)的腫瘤治療方式，抗PD-1/PD-L1抗體的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率更低[5]：單獨(dú)阻斷PD-1通路的3/4級(jí)irAEs發(fā)生率僅為10%～20%，而由irAEs引起的治療相關(guān)性死亡事件更是低于2%，且在不同腫瘤類型中均無顯著性差異[6]。然而值得注意的是，基于抗PD-1/PD-L1抗體具備良好的抗腫瘤療效，有關(guān)針對(duì)晚期腫瘤的多個(gè)免疫治療聯(lián)合方案均已進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ試驗(yàn)[17-18]。迄今為止，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)nivolumab和ipilimumab(一種抗CTLA-4抗體)聯(lián)合用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤[19]。相比于腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)使用來說，藥物聯(lián)合使用的不良發(fā)生率更高[6,9]：nivolumab和ipilimumab聯(lián)合使用時(shí)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥事件發(fā)生更為頻繁，與nivolumab、ipilimumab相比，發(fā)生率分別為36.4%、14.8%、7.7%，其中3/4級(jí)不良反應(yīng)所占比例分別為55%、16.3%、27.3%[19]。

有趣的是，部分臨床試驗(yàn)報(bào)告由抗PD-1/PD-L1抗體引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)將隨時(shí)間依次出現(xiàn)，呈現(xiàn)出一種典型的時(shí)間分布模式：最先出現(xiàn)的是皮膚相關(guān)不良反應(yīng)(3周后)，主要為皮膚瘙癢及丘疹；隨后將出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，如腹瀉和腸炎(5～10周)；內(nèi)分泌疾病和肝臟相關(guān)不良反應(yīng)則主要在最后出現(xiàn)(9～12周)[20-21]?？筆D-1/PD-L1抗體具體不良反應(yīng)詳見表2。

3 不良反應(yīng)的治療

由于缺乏隨機(jī)對(duì)照研究比對(duì)不同治療方案的差異性，目前針對(duì)irAEs的治療方案主要來源于臨床共識(shí)以及臨床經(jīng)驗(yàn)。美國FDA已于2012年發(fā)布了有關(guān)ipilimumab不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與緩解策略(REMS)。盡管這份治療指導(dǎo)準(zhǔn)則最初是針對(duì)ipilimumab引發(fā)的不良反應(yīng)，但也適用于同樣作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗PD-1/PD-L1抗體相關(guān)不良反應(yīng)的治療[9,40]。

表2 經(jīng)抗PD-1/PD-L1抗體臨床治療主要不良反應(yīng)的發(fā)生情況

對(duì)于2級(jí)及2級(jí)以上的irAEs，在暫停原有腫瘤免疫治療的同時(shí)應(yīng)予以額外的藥物治療。糖皮質(zhì)激素通常作為irAEs治療的首選，但療程不宜過長。一方面為避免影響原有腫瘤免疫治療的療效；另一方面，當(dāng)免疫抑制治療超過28 d后，患者獲得機(jī)會(huì)性感染的概率將大幅增加。因此，在治療初期應(yīng)視具體情況足量使用糖皮質(zhì)激素2～4周后逐漸減量。為避免irAEs復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素使用的療程通常在6～12周，并同時(shí)預(yù)防性使用磺胺類抗菌藥物，如復(fù)方新諾明(SMZ-TMP)等防止機(jī)會(huì)性感染[14]。當(dāng)糖皮質(zhì)激素單獨(dú)使用不能起到很好的作用時(shí)，可將TNF-α拮抗劑如英夫利昔單抗(infliximab)、MMF作為irAEs的二線治療。而對(duì)于嚴(yán)重復(fù)雜、有潛在生命威脅并留下后遺癥的irAEs而言，則需要多個(gè)學(xué)科的專家緊密合作；對(duì)于腫瘤免疫治療引起的4級(jí)不良反應(yīng)則應(yīng)永久終止腫瘤免疫治療。而回顧性研究提示因嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)而中斷治療的患者，通常能夠繼續(xù)維持對(duì)原有治療產(chǎn)生的反應(yīng)[41]。但該類患者是否有必要重新使用原有治療方案仍需在未來前瞻性研究中得到證實(shí)。近期，也有學(xué)者提出基于腫瘤免疫治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)與自身免疫性疾病(AD)以及自身炎癥性疾病(AID)十分相似，風(fēng)濕免疫科醫(yī)師在irAEs的診治過程中應(yīng)肩負(fù)起更大的責(zé)任[7]。

盡管有學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用會(huì)降低抗PD-1/PD-L1的臨床療效[14]，但至今尚無臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)這一觀點(diǎn)。相反，薈萃分析顯示經(jīng)nivolumab治療后產(chǎn)生irAEs的黑素瘤患者，針對(duì)性應(yīng)用免疫抑制治療irAEs并不會(huì)影響患者的總體緩解率[20]?？傊?，無論糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制方案是否會(huì)影響抗PD-1/PD-L1抗體的療效，針對(duì)irAEs采取適當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委熢谂R床上很有必要[11]。

4 不良反應(yīng)與預(yù)后

盡管irAEs發(fā)生的具體機(jī)制目前尚不明確，但有學(xué)者認(rèn)為irAEs的發(fā)生及抗PD-1/PD-L1抗體能使部分患者產(chǎn)生緩解均源自免疫系統(tǒng)的激活。因此，irAEs的發(fā)生可能與抗PD-1/PD-L1抗體治療的預(yù)后有關(guān)[42]。一項(xiàng)nivolumab單獨(dú)用于晚期黑素瘤患者的薈萃分析[20]顯示(n=576)，與未發(fā)生irAEs的晚期黑素瘤患者相比，經(jīng)抗PD-1抗體治療后發(fā)生不良反應(yīng)的患者總體緩解率更高(48.6%vs17.8%)，對(duì)其中發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)的患者進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，該組患者的總體緩解率高達(dá)84.6%。此外，3項(xiàng)有關(guān)抗PD-1抗體治療晚期黑素瘤患者的臨床研究顯示[43-45]，發(fā)生皮膚毒性irAEs的患者總體緩解率和總生存率明顯高于未發(fā)生irAEs的組別。據(jù)此，也有學(xué)者提出皮膚irAEs甚至可成為預(yù)測抗PD-1/PD-L1抗體療效的標(biāo)志物之一[11]。但有關(guān)irAEs的發(fā)生是否會(huì)影響抗PD-1/PD-L1抗體療效的疑問，仍需在其他實(shí)體腫瘤中進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 其他相關(guān)問題

5.1 假性進(jìn)展 臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤患者在接受抗PD-1/PD-L1治療后會(huì)出現(xiàn)“假性進(jìn)展”(pseudoprogression)：即在治療期間，腫瘤負(fù)荷會(huì)首先增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤大小才會(huì)縮小[46-47]。其可能的原因在于腫瘤免疫被激活后，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)浸潤增多[13]。然而由于這種“假性進(jìn)展”與抗腫瘤治療無效后腫瘤本身發(fā)生進(jìn)展在影像學(xué)上很難區(qū)別，現(xiàn)有的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)可能不完全適用于抗PD-1/PD-L1的療效評(píng)價(jià)，臨床醫(yī)師也很容易將其誤判為抗PD-1/PD-L1抗體治療引發(fā)的不良反應(yīng)，這是今后的臨床實(shí)踐中需引起警惕的一點(diǎn)。

5.2 爆發(fā)進(jìn)展 隨著抗PD-1/PD-L1抗體使用的臨床經(jīng)驗(yàn)逐漸豐富，研究發(fā)現(xiàn)部分經(jīng)治患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展加速的情況[48-49]。Champiat等[50]率先將抗PD-1/PD-L1抗體治療引起腫瘤生長速度大于2倍的臨床現(xiàn)象定義為“爆發(fā)進(jìn)展性疾病”(hyperprogressive disease, HPD)。Kato等[51]則在前者定義基礎(chǔ)上增加了“抗PD-1/PD-L1抗體治療失敗時(shí)間<2個(gè)月”“與治療前相比，2個(gè)月內(nèi)影像學(xué)上腫瘤負(fù)荷增長>50%”。臨床研究顯示出現(xiàn)爆發(fā)進(jìn)展的患者總生存明顯縮短，且大多發(fā)生在65歲以上的患者。

有研究對(duì)151例腫瘤患者基因測序，發(fā)現(xiàn)6例發(fā)生MDM2/4擴(kuò)增的患者在2個(gè)月內(nèi)均確定治療失敗，其中4例患者符合上述爆發(fā)進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)，而另外2例患者的臨床癥狀也同樣迅速出現(xiàn)惡化[51]。因此特定基因的改變，如MDM2基因家族擴(kuò)增可能是出現(xiàn)爆發(fā)進(jìn)展的潛在危險(xiǎn)因素之一。MDM2擴(kuò)增發(fā)生于約7%的腫瘤患者中，并能夠通過抑制p53的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮致癌作用[52]。然而脂肪肉瘤患者中普遍存在MDM2擴(kuò)增，經(jīng)抗PD-1抗體治療后的部分緩解率仍有11%，說明爆發(fā)進(jìn)展并不是普遍存在于具有MDM2擴(kuò)增的腫瘤患者當(dāng)中[53]。因此，盡管上述回顧性研究提示MDM2基因家族擴(kuò)增與爆發(fā)進(jìn)展存在關(guān)聯(lián)，但具體機(jī)制仍不明確。

然而，目前有關(guān)爆發(fā)進(jìn)展的報(bào)道均為回顧性研究，存在樣本量較小，缺乏腫瘤爆發(fā)進(jìn)展、腫瘤自然進(jìn)展及腫瘤緩解患者間對(duì)比等缺陷。此外，其他抗腫瘤治療方式同樣也能引起腫瘤進(jìn)展增速的臨床現(xiàn)象[54]，因此很難確證腫瘤爆發(fā)進(jìn)展是由抗PD-1/PD-L1抗體引起的不良反應(yīng)。另外，也有學(xué)者[49,55]提出實(shí)體瘤緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)并不能真實(shí)反映腫瘤免疫治療后腫瘤負(fù)荷發(fā)生的變化，因此上述有關(guān)爆發(fā)進(jìn)展的定義仍然值得商榷。由于腫瘤出現(xiàn)爆發(fā)進(jìn)展的發(fā)生機(jī)制尚不明確，同時(shí)可能導(dǎo)致經(jīng)治患者出現(xiàn)嚴(yán)重的預(yù)后不良，未來需要大型的、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)腫瘤爆發(fā)進(jìn)展與抗PD-1/PD-L1治療的確切關(guān)系。

5.3 其 他 對(duì)于治療前就已經(jīng)存在自身免疫性疾病的患者是否仍適用于抗PD-1/PD-L1抗體治療、irAEs是否在已具有/潛在自身免疫性疾病的患者中發(fā)生率更高，病例報(bào)告結(jié)果不一[5,7,56]。薈萃分析結(jié)果顯示，這類患者可在不中斷原有治療方案的情況下使藥物不良反應(yīng)得到控制[57]。但由于目前仍缺乏前瞻性研究，且大部分臨床試驗(yàn)均排除了上述患者，所以目前仍缺乏足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供依據(jù)。

隨著抗PD-1/PD-L1抗體在臨床適應(yīng)證的不斷擴(kuò)大，臨床醫(yī)師對(duì)治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也會(huì)逐漸完善，未來也亟需對(duì)其產(chǎn)生機(jī)制及針對(duì)性應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行深入研究。