肝素抗凝治療對(duì)COPD合并肺心病患者凝血及肺動(dòng)脈壓影響的相關(guān)性分析

凌劉 付娟娟

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary, COPD)為臨床常見病、多發(fā)病[1-2]，受環(huán)境污染加重、人口老齡化等因素影響，我國COPD發(fā)病率及死亡率均呈逐年上升趨勢，COPD合并肺心病發(fā)生率也顯著提升[3]。由于COPD多伴隨持續(xù)的氣道炎性反應(yīng)，患者外周血腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1 β, IL-1β)等炎癥介質(zhì)水平明顯上升，又會(huì)影響凝血功能，故急性發(fā)作期COPD合并肺心病患者多存在凝血功能異常，有報(bào)道證實(shí)加用低分子肝素治療有助于提升此類患者療效[4-5]。基于此，本研究重點(diǎn)探討了肝素抗凝治療急性加重期COPD合并肺心病后凝血功能指標(biāo)與肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure, SPAP)、動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen, PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO2)變化的相關(guān)性，報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

納入2016年1月至12月于我院接受治療的急性發(fā)作期COPD合并肺心病患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參考2014《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》(GOLD)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]確診為COPD，并處于急性加重期；經(jīng)心電圖、心臟超聲等檢測方案確診為慢性肺心病心力衰竭，符合《內(nèi)科學(xué)》(第7版)中慢性肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺切除術(shù)史、原發(fā)性心臟病、心肌病、縮窄性心包炎、慢性肝臟病史患者；預(yù)期壽命<12月患者；除COPD、肺心病外，尚有其它因素可能導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的患者；近期應(yīng)用激素及抗凝藥物患者；未控制的高血壓患者；相關(guān)藥物過敏患者；合并血液系統(tǒng)疾病等可能導(dǎo)致凝血功能障礙的患者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者均分為兩組，觀察組30例，男21例、女9例，年齡51～83歲，平均(72.4±10.3)歲；對(duì)照組30例，男23例、女7例，年齡52～84歲，平均(72.8±9.5)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

二、治療方法

1. 治療方案： 所有患者入院后均接受急性發(fā)作期COPD合并肺心病常規(guī)治療，包括低流量吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳祛痰、血管擴(kuò)張、對(duì)癥治療等。在此基礎(chǔ)上觀察組加用低分子肝素鈉注射液(商品名克賽，0.2 ml：2000Axa lU，國藥準(zhǔn)字J20090094，賽諾菲安萬特生產(chǎn))，4000Axa IU皮下注射，1次/d，連續(xù)7 d。

2. 檢測指標(biāo)： 分別于治療前、治療7 d后檢測患者凝血功能指標(biāo)、SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)。其中凝血功能指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)及D-二聚體(D-dimer, D-D)，其中前四項(xiàng)采用日本Sysmex CA-500及配套試劑檢測；D-D采用北京賽科希德SA-6000檢測。SPAP采用西門子Sequaia 512超聲診斷系統(tǒng)，通過心臟彩超TI法測定。動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)包括PaO2、PaCO2均采用丹麥雷度生產(chǎn)的ABL5血?dú)夥治鰞x測定。

3. 研究方案： ①治療前分析凝血功能指標(biāo)與SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)的相關(guān)性，以初步明確與病情有關(guān)的凝血功能指標(biāo)；②治療結(jié)束后對(duì)比分析所有患者上述指標(biāo)的變化，以明確抗凝與否對(duì)療效等的影響；③治療后探討兩組凝血功能指標(biāo)與SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)的相關(guān)性，以明確影響療效的凝血功能指標(biāo)；④計(jì)算前一過程中所明確的能夠影響療效的指標(biāo)在治療前后的差值，并通過受試者工作曲線(ROC)評(píng)價(jià)上述差值對(duì)治療后患者SPAP復(fù)常(下降至<30 mmHg)的預(yù)測作用。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、治療前患者凝血功能、SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)異常率

60例患者中，21例PT<11 s，占35.0%；16例APTT<31 s，占26.7%；31例TT<16 s，占51.7%；39例FIB>400 mg/dl，占65.0%；41例D-D>1.3 μg/ml，占68.3%；55例SPAP>30 mmHg，占91.7%；58例PaO2<80 mmHg，占96.7%；36例PaCO2>45 mmHg，占60.0%。

二、兩組患者治療前后凝血功能、SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)對(duì)比

1. 組間對(duì)比： 治療前2組患者凝血功能指標(biāo)、SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組PT、TT、APTT明顯長于對(duì)照組，F(xiàn)IB、D-D明顯低于對(duì)照組，SPAP明顯低于對(duì)照組，PaO2明顯高于對(duì)照組，PaCO2明顯低于對(duì)照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2. 組內(nèi)對(duì)比： 治療后，觀察組PT、APTT、TT明顯延長，F(xiàn)IB、D-D明顯下降，對(duì)照組僅FIB明顯下降；所有患者治療后PaO2均顯著升高、PaCO2及SPAP均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

三、患者凝血功能指標(biāo)與SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)相關(guān)性

治療前及治療后，TT、APTT、FIB與SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)均無明顯的相關(guān)性(P>0.05)；FIB及D-D均與PaO2呈負(fù)相關(guān)，與PaCO2、SPAP呈正相關(guān)，上述相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后FIB、D-D與SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)相關(guān)性分析

四、治療前后FIB及D-D差值對(duì)預(yù)測SPAP復(fù)常價(jià)值

觀察組，患者治療前后FIB差值(126.2±31.7)mg/dl，D-D差值(1.1±0.3)μg/ml，SPAP復(fù)常26例，2項(xiàng)指標(biāo)差值對(duì)預(yù)測患者SPAP復(fù)常均有一定價(jià)值，且FIB差值對(duì)預(yù)測SPAP復(fù)常的曲線下面積為0.846，最佳截?cái)帱c(diǎn)為87.4 mg/dl，此時(shí)預(yù)測敏感度為1.000，特異度為0.750；D-D對(duì)預(yù)測SPAP復(fù)常的曲線下面積為0.707，最佳截?cái)帱c(diǎn)為1.1 μg/ml，此時(shí)預(yù)測敏感度為0.654，特異度為0.750，見圖1。

表1 兩組患者治療前后凝血功能、SPAP及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)對(duì)比

注：與治療前對(duì)比，aP<0.05

圖1 觀察組FIB及D-D差值對(duì)SPAP復(fù)常的預(yù)測ROC曲線；注：可見：FIB及D-D差值均對(duì)預(yù)測SPAP復(fù)常有一定作用，且FIB的預(yù)測作用優(yōu)于D-D

以所有患者為對(duì)象，患者治療前后FIB差值(78.3±28.2)mg/dl，D-D差值(0.8±0.4)μg/ml，SPAP復(fù)常36例，F(xiàn)IB差值對(duì)預(yù)測患者SPAP復(fù)常均有較好的價(jià)值，且FIB差值對(duì)預(yù)測SPAP復(fù)常的曲線下面積0.889，最佳截?cái)帱c(diǎn)為87.4 mg/dl，此時(shí)預(yù)測敏感度為0.722，特異度為0.958；D-D對(duì)預(yù)測SPAP復(fù)常的曲線下面積為0.832，最佳截?cái)帱c(diǎn)為1.1 μg/ml，此時(shí)預(yù)測敏感度為0.556，特異度為0.875，見圖2。

圖2 所有患者FIB及D-D差值對(duì)SPAP復(fù)常的預(yù)測ROC曲線；注：可見：可見：FIB及D-D差值均對(duì)預(yù)測SPAP復(fù)常有一定作用，且FIB的預(yù)測作用優(yōu)于D-D

討 論

多項(xiàng)研究證實(shí)抗凝治療有助于提高COPD或COPD合并肺心病患者的臨床療效。丁明霞等[8]對(duì)45例急性發(fā)作期COPD合并肺心病患者應(yīng)用低分子肝素注射治療，結(jié)果患者血?dú)庵笜?biāo)恢復(fù)效果及總有效率均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組；劉靜華[9]報(bào)道對(duì)40例COPD急性加重期合并肺心病患者輔助應(yīng)用低分子肝素皮下注射，患者治療總有效率提升至87.5%，明顯高于對(duì)照組72.5%，且未見明顯藥物不良反應(yīng)。有報(bào)道指出凝血相關(guān)指標(biāo)與COPD患者病情直接相關(guān)，Zhang等[10]報(bào)道急性進(jìn)展期和穩(wěn)定期COPD患者血D-D中值分別為2 839 μg/L和1 799 μg/L，組間差異明顯，并指出D-D可能有助于預(yù)測患者病情發(fā)展。肝素抗凝治療對(duì)COPD患者病情的改善作用與其對(duì)凝血功能指標(biāo)的改善效果有關(guān)，但具體何種指標(biāo)發(fā)揮了作用，目前仍不清楚。

本文證實(shí)凝血功能指標(biāo)異常在急性發(fā)作期COPD合并肺心病患者中較常見，且FIB、D-D異常率均超過60%，這與郎永軍[11]報(bào)道相符，同時(shí)本研究還證實(shí)無論治療前還是治療后，F(xiàn)IB、D-D均與SPAP、PaO2、PaCO2直接相關(guān)，故初步推測肝素抗凝治療可能主要通過改善FIB和D-D，從而提升COPD合并肺心病的療效。本研究結(jié)論與杜宋耿等[12]研究相符，其研究利用低分子肝素鈉注射液輔助治療COPD所致肺心病急性加重其患者，結(jié)果顯示D-D、FIB在治療后均明顯下降，且治療后上述指標(biāo)均與臨床療效呈負(fù)相關(guān)。牛艷霞等[13]發(fā)現(xiàn)普通肝素鈉霧化吸入雖然能夠提升急性加重期COPD患者臨床療效，卻并不會(huì)顯著影響患者凝血功能指標(biāo)，包括APTT、PT、FIB的變化，提示凝血指標(biāo)的變化可能與療效無關(guān)，這與本研究結(jié)論不相一致，推測可能與其檢測精度、研究樣本不一致有關(guān)。

急性加重期COPD合并肺心病患者血液高凝機(jī)制目前已基本探明，主要包括：①持續(xù)性氣道炎性反應(yīng)導(dǎo)致多種炎性因子大量生成并釋放，通過與凝血因子Ⅶ形成復(fù)合物或直接損傷血管內(nèi)皮方式，導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)；②COPD所致的持續(xù)性缺氧、高碳酸血癥損傷血管內(nèi)皮，且缺氧可能導(dǎo)致紅細(xì)胞能量代謝方式變化，使其變形性、順應(yīng)性下降，也會(huì)導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)[14-16]。由于凝血功能異?？赡軐?dǎo)致肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓生成，損傷氧彌散功能，使COPD合并肺心病癥狀進(jìn)一步加劇，故利用肝素改善患者凝血功能有助于提升患者療效。結(jié)合本研究結(jié)論，可初步推測FIB和D-D在肝素的治療機(jī)制中發(fā)揮著主要作用，這可能是因?yàn)镕IB和D-D的增加是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而降低血栓風(fēng)險(xiǎn)恰好有助于提升COPD合并肺心病療效。

本文表明FIB和D-D在治療期間的變化程度能夠直接預(yù)測患者近期預(yù)后，而與是否采用肝素抗凝治療無關(guān)。由于肝素抗凝方案可能導(dǎo)致一定不良反應(yīng)[17-20]，如能采取更安全的措施，直接減少COPD合并肺心病患者FIB及D-D水平，可能同樣有助于提升此類疾病的治療效果，這對(duì)后續(xù)開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療COPD合并肺心病有一定價(jià)值，但仍有待于深入研究。

綜上所述，肝素抗凝輔助治療COPD合并肺心病，有助于提升疾病的療效，這可能與抗凝能夠直接抑制機(jī)體FIB和D-D有關(guān)。