A型肉毒毒素防治病理性瘢痕的研究進(jìn)展

楊欣欣 吳信峰

[摘要]A型肉毒毒素（BTX-A）最早應(yīng)用于眼部肌肉痙攣，發(fā)現(xiàn)具有舒展皮膚去除皺紋的功效，目前廣泛用于面部年輕化及一些皮膚病的治療。病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，目前還沒有滿意的治療方法，影響患者容貌美觀并造成極大的心理困擾，嚴(yán)重者可影響機(jī)體的功能和日常生活。經(jīng)體外和臨床研究證明，BTX-A用于病理性瘢痕安全、有效，在預(yù)防和早期治療方面有明顯的優(yōu)勢。本文就近年來BTX-A作用于病理性瘢痕的相關(guān)機(jī)制和臨床研究綜述如下。

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素；病理性瘢痕；防治；減張；綜合治療

[中圖分類號]R619+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）05-0150-03

Progress of Botulinum Toxin Type A on Pathological Scar

YANG Xin-xin， WU Xin-feng

（Department of Plastic Surgery，Hospital for Skin Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences， Peking Union

Medical College，Nanjing 210042，Jiangsu，China）

Abstract： Botulinum toxin type A （ BTX-A） was first used in the treatment of ocular muscle spasm and found to have the effect of stretching the skin to remove wrinkles. Currently， BTX-A is widely used in the treatment of facial rejuvenation and some dermatological diseases.Pathological scar，including hypertrophic scars and keloids， causes great trouble to the patient's appearance and psychology， severe cases can affect the body's function and daily life. BTX-A has been used in vitro and in clinical studies for pathologic scars and has obvious advantages in prevention and early treatment. It has been proven to be safe and effective. In this paper，mechanism of BTX-A on the pathological scar and clinical studies are reviewed.

Key words： Botulinum toxin type A； pathological scar； prevention and treatment； relaxation incision； combined treatment

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，除影響容貌美觀外，還會導(dǎo)致不同程度的運(yùn)動功能障礙，出現(xiàn)局部的疼痛瘙癢癥狀，給患者帶來極大的生理和心理負(fù)擔(dān)。BTX-A是一種神經(jīng)毒素，近年研究發(fā)現(xiàn)其對病理性瘢痕治療有效，同時應(yīng)用于術(shù)后傷口可以預(yù)防病理性瘢痕的產(chǎn)生，本文就目前BTX-A防治病理性瘢痕的相關(guān)研究綜述如下。

1 A型肉毒毒素的作用機(jī)制

BTX-A最重要的作用機(jī)制是使肌肉組織麻痹，當(dāng)BTX-A注射至肌肉組織內(nèi)，作用在膽堿能運(yùn)動神經(jīng)元的神經(jīng)末梢，抑制鈣離子介導(dǎo)的乙酰膽堿的釋放，從而導(dǎo)致肌肉麻痹。肌肉張力是瘢痕形成的主要因素之一，設(shè)法減輕張力能有效預(yù)防瘢痕的生成[1]。這個想法最初在Gassner等[2]的研究中得到證實，該研究將BTX-A（每2cm傷口長度注射15U）在傷口閉合后的24h內(nèi)注射到傷口周圍的肌肉組織中，發(fā)現(xiàn)BTX-A可以促進(jìn)傷口愈合，減少瘢痕形成。隨后BTX-A有效治療病理性瘢痕的假設(shè)在體外細(xì)胞和實驗動物模型中都得到證實。一方面，BTX-A通過抑制細(xì)胞周期延緩成纖維細(xì)胞生長，從而抑制增生性瘢痕的發(fā)展[3]，研究發(fā)現(xiàn)，在兔子模型中未經(jīng)BTX-A處理的大多數(shù)成纖維細(xì)胞主要處于細(xì)胞周期的G2～M期，而經(jīng)過BTX-A處理的成纖維細(xì)胞大多處于G0～G1期，同時BTX-A還減少了瘢痕Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成[4]；另一方面，BTX-A能降低轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的生成，從而抑制成纖維細(xì)胞的生長及瘢痕增生，同時，BTX-A還以劑量依賴的方式抑制成纖維細(xì)胞增殖，BTX-A濃度越高，TGF-β1的濃度越小[5]。此外，BTX-A還可以在傷口愈合期間減少炎性細(xì)胞的浸潤，減少纖維化的形成[6]。BTX-A還可以抑制皮脂腺的分泌，減少皮脂產(chǎn)生[7]，皮脂腺分泌過剩常會誘導(dǎo)痤瘡和毛囊炎的發(fā)生，及時控制皮脂腺分泌，對因痤瘡和毛囊炎引起的瘢痕可起到很好的預(yù)防作用。病理性瘢痕中較難治療的瘢痕疙瘩，因過量增生的膠原纖維壓迫皮膚小神經(jīng)纖維，常會造成患者嚴(yán)重的痛癢不適，產(chǎn)生痛癢癥狀的原因主要是感覺神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）釋放，將沖動傳向中樞從而產(chǎn)生痛覺。瘢痕疙瘩中P物質(zhì)明顯增多是產(chǎn)生痛癢的原因，而BTX-A作用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)元，破壞經(jīng)囊泡傳導(dǎo)疼痛介質(zhì)的運(yùn)輸途徑，從而阻止疼痛介質(zhì)的釋放，減少痛癢感覺的產(chǎn)生[8-9]。

2 A型肉毒毒素在病理性瘢痕中的應(yīng)用

BTX-A較早用于面部的瘢痕切除術(shù)后，Wilson[10]報道40例面部瘢痕患者進(jìn)行瘢痕切除術(shù)后，在切口附近的肌肉注射BTX-A，每厘米切口長度注射1.5U，隨訪12～16個月，90%的患者較之前得到改善。Elhefnawy[11]報道了20例增生性瘢痕患者，病灶內(nèi)注射BTX-A 2.5U/cm?，每月1次，共3次，隨訪6個月，病灶的色澤、硬度和患者的瘙癢癥狀都較前得到明顯改善。劉斌等[12]對80例增生性瘢痕患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為兩組，每2周注射1次，共5次，隨訪半年，BTX-A組總有效率為95%，高于注射曲安奈德組的75%，尤其在痛癢癥狀方面有較好緩解，同時，BTX-A組復(fù)發(fā)率低于曲安奈德組。目前，瘢痕疙瘩內(nèi)注射BTX-A的體外研究證據(jù)還不是很確切，但臨床上很多學(xué)者嘗試用BTX-A治療瘢痕疙瘩大多取得了不錯的療效。Xiao和Zhang[13]在12例瘢痕疙瘩患者中進(jìn)行瘢痕疙瘩內(nèi)BTX-A注射，每處70～140U，3個月1次，共3次，經(jīng)過1年隨訪，沒有失敗的病例。Robinson等[14]在12例使用其他治療方式未見明顯效果的瘢痕疙瘩患者中注射BTX-A，每處瘢痕疙瘩20～100U，平均11個月重復(fù)注射，除2例患者復(fù)發(fā)外，其余均取得了很好療效。Shaarawy等[15]將24例瘢痕疙瘩患者分為兩組，注射曲安奈德組每4周注射1次，共治療6次；注射BTX-A組每8周1次，共治療3次，隨后7個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，注射BTX-A組的患者疼痛瘙癢癥狀緩解較注射曲安奈德組明顯，客觀評分（瘢痕疙瘩皮損的高度和色澤）兩組緩解率無明顯差別，而注射曲安奈德組中有3例患者出現(xiàn)皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)。張瓊玲等[16]將100例痛癢癥狀明顯的瘢痕疙瘩患者分為對照組和觀察組，對照組注射得寶松（復(fù)方倍他米松注射液），觀察組注射BTX-A，視覺模擬評量表（VAS）評估患者治療前后痛癢癥狀的變化，注射BTX-A組的瘢痕疙瘩患者痛癢緩解較注射得寶松組明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 A型肉毒毒素聯(lián)合其他方式治療病理性瘢痕

Chen等[17]對小鼠采用增生性瘢痕的建模，將小鼠分為四組，A組（無藥物組），B組（單獨(dú)使用曲安奈德組），C組（單獨(dú)使用BTX-A組），D組（曲安奈德和BTX-A聯(lián)合應(yīng)用組）。研究發(fā)現(xiàn)，曲安奈德和BTX-A聯(lián)合組較其余組的瘢痕緩解率和成纖維細(xì)胞的抑制率高并且有明顯的差異，同時研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組使用的曲安奈德和BTX-A的劑量比單獨(dú)應(yīng)用的劑量小，這樣可以減少單獨(dú)使用的副作用。周明偉等[18]報道了58例瘢痕疙瘩患者，聯(lián)合BTX-A和得寶松組的患者在大體觀察、痛癢程度評分、皮損厚度方面都優(yōu)于單獨(dú)注射得寶松組。劉文閣等[19]報道了20例采用BTX-A和透明質(zhì)酸酶聯(lián)合治療瘢痕疙瘩的方式，隨訪3個月～3年，療效確切。Wilson[20]報道了80例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行瘢痕疙瘩切除的術(shù)后第9天，在切口處注射5-氟尿嘧啶（5-FU）和BTX-A，隨訪17～24個月，復(fù)發(fā)率只有3.75%。李靜和吳信峰[21]對25例瘢痕疙瘩在胸背部等張力較大部位的患者進(jìn)行手術(shù)，術(shù)中采用膨脹麻醉吸脂術(shù)，術(shù)后縫合后即刻予BTX-A注射于切口兩側(cè)，注射點與切口邊緣和注射點兩點間分別間隔1cm，每點注射5U，注射總量<100U。隨訪10個月后，治愈20例，治愈率達(dá)80%。

4 A型肉毒毒素的使用方法

目前，BTX-A在瘢痕疙瘩的具體治療方面還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)后切口附近注射BTX-A的時間，一般常在術(shù)后即刻或24h內(nèi)進(jìn)行注射，因為瘢痕在傷口愈合過程中約10d開始增生，而BTX-A注射到肌肉中完全起效在10d左右，因此，傷口縫合后即刻或24h內(nèi)注射BTX-A，能有效防止瘢痕增生[21]。注射劑量是根據(jù)切口長度和部位決定的，面部切口處注射一般多在額頭，盡量避免肌肉癱瘓造成肌肉功能喪失。相較于額頭部BTX-A的注射可達(dá)到20～60U以上，面下方如口周部位的傷口注射，為了防止口周肌肉功能喪失，則只需很小的劑量1～5U[22-23]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為每個注射點注射1.25～5U便可麻痹肌肉和周圍區(qū)域[22]。病理性瘢痕內(nèi)BTX-A注射，國內(nèi)學(xué)者多根據(jù)瘢痕大小決定注射劑量，間隔1cm分點注射，每點注射4～5U，總量不超過100U，一般每3個月可重復(fù)1次，一般進(jìn)行瘢痕疙瘩內(nèi)BTX-A的注射多用于較小的瘢痕疙瘩，面積<15cm?，較大面積的瘢痕疙瘩建議手術(shù)切除后切口附近注射BTX-A[13，18-19]。關(guān)于BTX-A進(jìn)一步的具體使用，還需要臨床上更深入的研究總結(jié)。

5 A型肉毒毒素應(yīng)用的安全性

BTX-A的應(yīng)用在安全性方面是被證實的，Gassner等[2]向16例額頭部位術(shù)后的患者24h內(nèi)傷口附近的肌肉注射BTX-A，隨訪6個月后，無1例出現(xiàn)上瞼下垂等不良反應(yīng)。Chang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，30例行唇部瘢痕修復(fù)手術(shù)的患者，術(shù)后縫合后立即注射BTX-A，隨訪6個月，無不良反應(yīng)發(fā)生。Ziade等[25]在術(shù)后72h內(nèi)向11例面部縫合的切口周圍注射BTX-A，除了1例患者面部表情肌出現(xiàn)不對稱外（通過BTX-A注射相應(yīng)肌肉得到改善），其余無不良反應(yīng)發(fā)生。同時，BTX-A不能通過血腦屏障，目前沒有致畸的報道。BTX-A注射可能會出現(xiàn)瘀斑和頭痛等不良反應(yīng)，但在患者可接受的范圍，因此在面部注射時應(yīng)把握注射的劑量，尤其注意防止上瞼下垂等不良癥狀的發(fā)生[22]。

6 爭議

BTX-A在體外增生性瘢痕的研究多得到證實，但BTX-A是否在瘢痕疙瘩中抑制成纖維細(xì)胞的研究一直存在爭議。Gauglitz等[26]對4例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行BTX-A注射，治療6個月癥狀無明顯改善，并在體外研究發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩細(xì)胞在使用BTX-A后TGF-β1沒有明顯變化。Haubner等[27]進(jìn)行瘢痕疙瘩細(xì)胞體外研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A是促進(jìn)成纖維細(xì)胞增長的因素，沒有減少的證據(jù)。而Wang等[28]和楊艷清等[29]在人瘢痕疙瘩細(xì)胞的體外研究中發(fā)現(xiàn)BTX-A對成纖維細(xì)胞的減少有統(tǒng)計學(xué)意義。上述研究結(jié)果的矛盾還無法明確原因，可能由于瘢痕形成的機(jī)制復(fù)雜和研究條件的差別導(dǎo)致了不同的研究結(jié)果。同時，在臨床研究中，樣本的數(shù)量、隨訪的時間和療效的評估標(biāo)準(zhǔn)也可能造成結(jié)果的差異。對于病理性瘢痕中難以治療的瘢痕疙瘩，單一的治療方式往往很難起到很好的效果，對于較大的瘢痕疙瘩，通常手術(shù)切除，而術(shù)后若張力過大，會導(dǎo)致炎癥加重，細(xì)胞外基質(zhì)如膠原纖維過度增生，這些因素常導(dǎo)致瘢痕疙瘩的再次復(fù)發(fā)[30]。當(dāng)然，手術(shù)采用減張縫合方式是關(guān)鍵而必不可少的，而術(shù)后即刻的BTX-A注射能起到很好的輔助作用，將張力進(jìn)一步減至最小以防止瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)。目前的臨床研究中，隨訪時間仍較短，同時效果評估標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，因此結(jié)果的反應(yīng)上可能仍存在不足。

7 小結(jié)

綜上，防治病理性瘢痕并不是單一的方式可以解決的，臨床上往往需要多種治療方式聯(lián)合進(jìn)行，如手術(shù)切除加放療、加壓治療、糖皮質(zhì)激素注射等，而BTX-A在術(shù)后早期使用并聯(lián)合其他治療方式，能很好地預(yù)防病理性瘢痕的復(fù)發(fā)，同時在病理性瘢痕內(nèi)注射，對患者痛癢癥狀有很好的緩解作用。對于今后BTX-A在病理性瘢痕中的應(yīng)用研究，我們還需要更長時間的隨訪，更多的臨床病例總結(jié)和進(jìn)一步統(tǒng)一評估標(biāo)準(zhǔn)以明確療效，并探索更加有效的防治病理性瘢痕的方法。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Heppt MV， Breuninger H，Reinholz M，et al. Current Strategies in the Treatment of Scars and Keloids[J].Facial Plast Surg，2015，31（4）：386-395.

[2]Gassner HG， Brissett AE， Otley CC， et al. Botulinum Toxin to Improve Facial Wound Healing： A Prospective， Blinded， Placebo-Controlled Study[J].Mayo Clin Proc，2006，81（8）：1023-1028.

[3]Xiao ZB， Zhang MB. Botulinum toxin type A affects cell cycle distribution of fibroblasts derived from hypertrophic scar[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2008，61（9）：1128-1129.

[4]王琳，邰寧正，范志宏.A型肉毒毒素局部應(yīng)用對兔耳增生性瘢痕創(chuàng)面愈合和瘢痕增生的影響[J].中華整形外科雜志，2009，25（4）：284-287.

[5]Xiao ZB，Zhang MB，Liu Y，et al. Botulinum toxin type a inhibits connective tissue growth factor expression in fibroblasts derived from hypertrophic scar[J].Aesthetic Plast Surg，2011，35（5）：802-807.

[6]Lee B，Jeong J，Wang S，et al.Effect of Botulinum Toxin Type A on a Rat Surgical Wound Model[J].Clin Exp Otorhinolaryngol，2009，2（1）：20-27.

[7]Schlessinger J，Gilbert E，Cohen JL，et al. New Uses of AbobotulinumtoxinA in Aesthetics[J].Aesthet Surg J，2017，37（suppl-1）：S45-S58.

[8]Uyesugi B，Lippincott B，Dave S. Treatment of a painful keloid with botulinum toxin type A[J].Am J Phys Med Rehabil，2010，89（2）：153-155.

[9]王琳，邰寧正，傅敏剛，等.A型肉毒素注射治療瘢痕疙瘩頑固性痛癢的臨床研究[J].組織工程與重建外科雜志，2009，5（5）：286-288.

[10]Wilson AM.Use of botulinum toxin type A to prevent widening of facial scars[J].Plast Reconstr Surg，2006，117（6）：1758-1768.

[11]Elhefnawy AM. Assessment of intralesional injection of botulinum toxin type A injection for hypertrophic scars[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2016，82（3）：279-283.

[12]劉斌，李靜，胡惠清.A型肉毒素治療瘢痕增生的療效和安全性分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志，2017，16（1）：25-27.

[13]Xiao ZB，Zhang MB.Intralesional botulinum toxin type A injection as a new treatment measure for keloids[J].Plast Reconstr Surg，2009，124（5）：275e-277e.

[14]Robinson AJ，Khadim MF，Khan K.Keloid scars and treatment with Botulinum Toxin Type A： the Belfast experience[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2013，66（3）：439-440.

[15]Shaarawy E，Hegazy RA，Abdel HR.Intralesional botulinum toxin type A equally effective and better tolerated than intralesional steroid in the treatment of keloids： a randomized controlled trial[J].J CosmetDermatol，2015，14（2）：161-166.

[16]張瓊玲，陳錦安，夏建兵.A型肉毒素注射治療瘢痕疙瘩頑固性痛癢的臨床研究[J].中國醫(yī)療美容，2017，7（9）：19-21.

[17]Chen HC，Yen CI，Yang SY，et al.Comparison of Steroid and Botulinum Toxin Type A Monotherapy with Combination Therapy for Treating Human Hypertrophic Scars in an Animal Model[J].Plast Reconstr Surg，2017，140（1）：43e-49e.

[18]周明偉，王連有，姜日花，等.A型肉毒素聯(lián)合療法治療瘢痕疙瘩臨床療效和不良反應(yīng)評價[J].吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2017，43（2）：386-390.

[19]劉文閣，于波，孫瑛，等.新型藥物組合注射治療瘢痕疙瘩的臨床應(yīng)用初探[J].中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志，2013，19（6）：460-461.

[20]Wilson AM.Eradication of keloids： Surgical excision followed by a single injection of intralesional 5-fluorouracil and botulinum toxin[J].Can J Plast Surg，2013，21（2）：87-91.

[21]李靜，吳信峰.A型肉毒毒素在瘢痕疙瘩綜合治療中的應(yīng)用[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2017，26（8）：15-17.

[22]Jablonka EM，Sherris DA，Gassner HG.Botulinum toxin to minimize facial scarring[J].Facial Plast Surg，2012，28（5）：525-535.

[23]Gassner HG，Sherris DA，F(xiàn)riedman O.Botulinum toxin-induced immobilization of lower facialwounds[J].Arch Facial Plast Surg，2009，11（2）：140-142.

[24]Chang CS，Wallace CG，Hsiao YC，et al.Botulinum toxin to improve results in cleft lip repair： a double-blinded， randomized， vehicle-controlled clinical trial[J].Plast Reconstr Surg，2014，134（3）：511-516.

[25]Ziade M，Domergue S，Batifol D，et al.Use of botulinum toxin type A to improve treatment of facial wounds： a prospective randomised study[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2013，66（2）：209-214.

[26]Gauglitz GG，Bureik D，Dombrowski Y，et al.Botulinum toxin A for the treatment of keloids[J].Skin Pharmacol Physiol，2012，25（6）：313-318.

[27]Haubner F，Leyh M，Ohmann E，et al.Effects of botulinum toxin A on patient-specific keloid fibroblasts in vitro.[J].Laryngoscope，2014，124（6）：

1344-1351.

[28]Wang XX，Chen X，Xiao ZB.Effects of botulinum toxin type A on expression of genes in keloid fibroblasts[J].Aesthet Surg J，2014，34（1）：154-159.

[29]楊艷清，張潔，許其軍，等.A型肉毒毒素對人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖的影響[J].中國美容整形外科雜志，2017，28（6）：332-334.

[30]Viera MH，Amini S，Valins W，et al.Innovative therapies in the treatment of keloids and hypertrophic scars[J].J Clin Aesthet Dermatol，2010，3（5）：25-26.

[收稿日期]2018-01-22 [修回日期]2018-03-20

編輯/李陽利