微波合成六氫雙苯并二氮雜卓-1-酮的溶劑選擇

(江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校，江蘇徐州，221116)

隨著人們對(duì)生存環(huán)境的日益重視，越來(lái)越多的化學(xué)家將有機(jī)合成的研究重點(diǎn)放在對(duì)環(huán)境污染少的綠色合成上。綠色合成要求合成過(guò)程中采用無(wú)毒的試劑、溶劑或催化劑，反應(yīng)過(guò)程中所排放的污染物最少。水是一種既廉價(jià)又無(wú)污染的綠色溶劑，在水相中進(jìn)行的有機(jī)反應(yīng)越來(lái)越受到人們的重視[1]。

雜環(huán)化合物作為有機(jī)產(chǎn)品應(yīng)用于藥物、殺蟲劑、除草劑等，而引起廣泛的關(guān)注，這些化合物中含有苯并二氮雜卓的雜環(huán)化合物具有廣泛的藥理活性與生物活性[2-3]，具有抗驚厥，鎮(zhèn)靜，催眠和鎮(zhèn)痛等作用，還可以作為抗抑郁試劑。苯并二氮雜卓也是合成三氮唑、噁嗪和惡二唑等稠環(huán)化合物的中間體，并在藥理及其它方面得到廣泛的應(yīng)用[4]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

儀器：經(jīng)改造的650型微波爐(南京三樂(lè)電器廠)；EmrysTMCreator微波合成儀(瑞典Personal Chemistry 公司)； FTIR-Tensor27型紅外光譜儀(日本島津)；DPX 400 MHz核磁共振光譜儀(Bruker)； FA20413 分析天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；XT-5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京科儀電光儀器廠)。

試劑：氫氧化鉀、95%乙醇、鄰苯二胺、乙二醇、DMF(分析純，上海振興化工一廠)；芳香醛(分析純，上?；瘜W(xué)試劑有限公司)；達(dá)咪酮(99%，上?；瘜W(xué)試劑有限公司)，所用水均為去離子水。

1.2 合成方法

將3,4-二氯苯甲醛1(1 mmol)、達(dá)咪酮2(1 mmol) 、鄰苯二胺3(1 mmol)和水(1 mL)，加入10mL EmrysTMCreator微波合成儀專用反應(yīng)容器中，混合均勻后蓋上瓶蓋，再放入微波合成儀中。先經(jīng)儀器自動(dòng)預(yù)攪拌此混合物20-50 s，在100℃下用微波輻射(最大功率200 W，最初功率100W)15～25 min，冷卻后取出，倒入50 mL水中，抽濾，粗產(chǎn)品用少量乙醇洗滌后，用95%乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物11-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲基-2,3,4,5,10,11-六氫雙苯并[b,e][1,4]二氮雜卓-1-酮4。

1.3 化合物的表征

表1 化合物的表征

2 結(jié)果與討論

以3,4-二氯苯甲醛(3,4-Cl2C6H3CHO)、鄰苯二胺與達(dá)咪酮為原料，在微波輻射下反應(yīng)，合成11-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲基-2,3,4,5,10,11-六氫雙苯并[b,e][1,4]二氮雜卓-1-酮。與其它溶劑相比(見(jiàn)表2)：在乙醇中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間12分鐘，產(chǎn)率78%；在醋酸中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間12分鐘，產(chǎn)率89%；在乙二醇中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間12分鐘，產(chǎn)率80%；在DMF中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間8分鐘，產(chǎn)率76%；在水中反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間10分鐘，產(chǎn)率87%。對(duì)各種溶劑中的反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在DMF中反應(yīng)時(shí)間最短，醋酸中產(chǎn)率最高但是時(shí)間最長(zhǎng)；雖然水溶劑中進(jìn)行的反應(yīng)時(shí)間稍長(zhǎng)，產(chǎn)率不是最高，但是反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，產(chǎn)率比在乙醇、乙二醇等有機(jī)溶劑中有較大的提高。由于水是綠色環(huán)保性溶劑，可以避免有毒有機(jī)溶劑的使用。

表2 在微波輻射下反應(yīng)溶劑的優(yōu)化選擇

為進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)溫度，在微波輻射下的水相中，該反應(yīng)在80℃ 到120℃范圍內(nèi)進(jìn)行，每次增加10℃。當(dāng)反應(yīng)溫度從80℃ 增加到100℃時(shí)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的產(chǎn)率增加，反應(yīng)時(shí)間縮短。當(dāng)繼續(xù)增加反應(yīng)溫度到120℃時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率沒(méi)有增加。所以，該反應(yīng)的最佳溫度應(yīng)是100℃。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明3,4-二氯苯甲醛與鄰苯二胺、達(dá)咪酮在水相中的反應(yīng)時(shí)間為10分鐘，產(chǎn)物熔點(diǎn)138-141℃，產(chǎn)率87%。

3 機(jī)理探討

產(chǎn)物4的形成可能經(jīng)過(guò)克腦文格縮合、邁克爾加成，繼而環(huán)化和脫水等一系列過(guò)程(Scheme 1-1)。為了探索該反應(yīng)的機(jī)理，先讓達(dá)咪酮和鄰苯二胺反應(yīng)，然后再與芳醛反應(yīng)，得到與三組分反應(yīng)類似產(chǎn)率的目標(biāo)產(chǎn)物4。然后，改變投料順序，先讓鄰苯二胺和芳醛反應(yīng)，再與達(dá)咪酮反應(yīng)，沒(méi)有得到目標(biāo)產(chǎn)物4，卻得到化合物5(Schemes 1-2,1-3 and 1-4)。因此，近一步驗(yàn)證推測(cè)機(jī)理的正確性。

Scheme1-1

Scheme1-2

Scheme1-3

Scheme1-4

4 結(jié)論

本文研究了在微波輻射和水相中，等物質(zhì)的量的3,4-二氯苯甲醛、達(dá)咪酮與鄰苯二胺反應(yīng)，比較理想地得到目標(biāo)產(chǎn)物：11-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲基-2,3,4,5,10,11-六氫雙苯并[b,e][1,4]二氮雜卓-1-酮4。該方法嘗試了選擇綠色、環(huán)保、廉價(jià)的水作為反應(yīng)溶劑，避免了有毒原料的使用，減少了有毒物的排放，提高了原料的利用率，符合綠色化學(xué)的原則。由于具有反應(yīng)產(chǎn)率和反應(yīng)時(shí)間都在預(yù)期范圍內(nèi)，尤其是具有后處理方便、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)，它為合成該類化合物提供了一種有用的快速方便的方法。