傾向性評分匹配法評價(jià)非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征介入治療與保守治療效果

夏 芳， 石一夫，梁 潔， 韓榮麗，薛紅梅， 趙 嵐，張 焱， 歐陽強(qiáng)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）臨床類型包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非 STEMI（NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（UA），后兩者又稱非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）。STEMI患者盡早首選經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）可早期開通閉塞的冠狀動(dòng)脈、縮小心肌梗死面積、提高生存率［1-2］，但對NSTE-ACS患者是否常規(guī)行早期PCI始終是臨床爭論焦點(diǎn)。一項(xiàng)老年人NSTE-ACS隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，早期微創(chuàng)介入診治組患者病死率、心肌梗死發(fā)生率和再住院率與保守治療組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3］。 Arora 等［4］最近研究發(fā)現(xiàn)，早期 PCI可降低NSTEMI患者早期（28 d）病死率，但并未降低1年病死率。上述預(yù)后差異的因素很多，患者年齡、心功能狀態(tài)、是否伴發(fā)其它全身疾病、心絞痛發(fā)作次數(shù)等均可影響治療選擇及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。本研究采用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）法客觀評價(jià)早期PCI是否影響NSTE-ACS患者再次發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件及預(yù)后，旨在控制影響臨床醫(yī)師治療的選擇偏倚和可能存在的混雜因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2006年10月至2010年1月收治的NSTEACS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)加拿大心血管協(xié)會(huì)（CSS）心絞痛分級［5］和《2015 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)NSTE-ACS 管理指南》［6］，長時(shí)間（＞20 min）靜息性心絞痛；②新發(fā)心絞痛，表現(xiàn)為自發(fā)性心絞痛或勞力型心絞痛（CSSⅡ/Ⅲ級）；③既往穩(wěn)定性心絞痛最近1個(gè)月內(nèi)癥狀加重，且具有至少CSSⅢ級特點(diǎn)（惡化性心絞痛）；④典型胸痛特征為胸骨后壓榨性疼痛，并向左上臂、頸或頜放射，可以是間隙性或持續(xù)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肌梗死后心絞痛；②既往接受過血管成形術(shù)；③過去6個(gè)月內(nèi)接受過早期心臟直視手術(shù)；④年齡＞75歲；⑤伴發(fā)惡性腫瘤，預(yù)期壽命＜6個(gè)月。

1.2 急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生后治療選擇

根據(jù)患者心絞痛疼痛程度、發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間，心肌梗死標(biāo)記物，動(dòng)態(tài)心電圖變化，以及是否伴有其它高危因素如高血壓、高血壓脂和糖尿病等，綜合考慮治療方案。分為PCI組和保守治療組，PCI組患者接受股動(dòng)脈入路支架植入術(shù)，術(shù)前口服阿司匹林100～300 mg和氯吡格雷600 mg，術(shù)中抗凝、抗血小板處理，術(shù)后口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d至少1年；保守治療組患者接受輔助吸氧、抗心肌缺血治療（硝酸甘油、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物等）、抗血小板治療（如果癥狀持續(xù)加重，肌鈣蛋白超過正常上限3倍，心電圖存在典型心肌梗死動(dòng)態(tài)變化，則轉(zhuǎn)為 PCI組）［7］。

1.3 隨訪和研究終點(diǎn)

術(shù)后心內(nèi)科門診、電話、信件隨訪1年，觀察是否發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈終點(diǎn)事件。終點(diǎn)事件定義為心源性死亡、發(fā)生STEMI、心絞痛再發(fā)作、嚴(yán)重心力衰竭。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22和R2.15.3軟件作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對符合正態(tài)分布變量者用Student t檢驗(yàn)，對不符合者用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法評估兩組患者急性冠狀動(dòng)脈終點(diǎn)事件概率，組間比較用Log-rank檢驗(yàn)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估再次發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件危險(xiǎn)因素。PSM法均衡兩組患者臨床基線資料：Logistic回歸法評估患者分別納入兩組處理的可能性，設(shè)定PCI組＝1，保守治療組＝0；納入回歸模型變量，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓史、高血脂史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、心力衰竭史、心絞痛發(fā)作史、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、內(nèi)生肌酐清除率（CCr）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、心電圖 ST段改變和冠狀動(dòng)脈多支病變；1︰1最鄰近匹配法［8］計(jì)算出每例患者傾向性評分值。為防止每對匹配個(gè)體差別過大，采用卡鉗匹配，限定傾向性評分對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.20［9］。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

最終入選408例患者，其中PCI組131例，保守治療組277例；男305例（74.7%），女 103例（25.3%）；平均年齡（65.4±9.2）歲。與保守治療組相比，PCI組有更多高血壓史（P＝0.021）、高血脂史（P＝0.031）、糖尿病史（P＝0.001）、心絞痛發(fā)作史（P＝0.044）、CCr降低（P＝0.009）、cTnI升高（P＝0.007）、心電圖ST段改變（P＝0.017）患者。PSM法評價(jià)后成功匹配兩組108對患者，匹配后所有變量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表 1）。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

總體評價(jià)顯示，PCI組、保守治療組術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)概率分別為17.6%（23/131）、26.4%（73/277），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Logrank 檢驗(yàn)，P＝0.043）；PSM 法評價(jià)顯示，PCI組、保守治療組術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)概率分別為 17.6%（19/108）、37.0%（40/108），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.001）（圖 1）。

總體分析過程中將所有變量作逐一單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性、吸煙史、高血壓史、高血脂史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、CCr下降、cTnI升高、心電圖ST段改變、冠狀動(dòng)脈多支病變、PCI是影響NSTEACS患者急性冠狀動(dòng)脈終點(diǎn)事件發(fā)生的影響因素（P＜0.05）；將單因素分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量作Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析，發(fā)現(xiàn)男性、吸煙史、糖尿病史、心房顫動(dòng)史、CCr下降、cTnI升高、冠狀動(dòng)脈多支病變是影響NSTE-ACS患者急性冠狀動(dòng)脈終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

PSM匹配后對216例患者作以上步驟分析，提示糖尿病史、心房顫動(dòng)史、CCr下降、cTnI升高、冠狀動(dòng)脈多支病變、PCI是影響PSM后NSTE-ACS患者急性冠狀動(dòng)脈終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立因素（表3）。

3 討論

圖1 PSM評價(jià)前后PCI組和保守治療組比較

表2 總體樣本Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析 n=408

表3 PSM評價(jià)后Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析 n=216

NSTE-ACS患者早期PCI術(shù)是否會(huì)減少急性冠狀動(dòng)脈事件再發(fā)生率及其相關(guān)性死亡，目前仍存爭議。原因在于各醫(yī)療中心入選患者基線資料不同，PCI組患者臨床癥狀可能更嚴(yán)重，心肌梗死標(biāo)志物和心電圖可能存在更多異常，造成臨床醫(yī)師選擇偏倚。本研究引入PSM統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，以均衡這些偏差和混雜因素的影響。PSM是指特定觀察對象在特定協(xié)變量條件下，接受某種處理的可能性。它可將多個(gè)協(xié)變量綜合為一變量-傾向性評分，通過直接平衡兩組傾向性評分達(dá)到有效均衡混雜因素分布的目的；傾向評分值調(diào)整后，除了處理因素和結(jié)局變量分布差異外，其它協(xié)變量都均衡可比，達(dá)到類似“隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”效果。本研究兩組患者臨床基線資料存在差異，PCI組有更多高血壓史、高血脂史、糖尿病史、心絞痛發(fā)作史、CCr下降、cTnI升高、心電圖ST段動(dòng)態(tài)改變患者，所以臨床上也傾向?qū)@部分患者行早期PCI治療，而PSM匹配后兩組患者中存在的選擇偏倚消失。

本研究在總體分析中通過Kaplan-Meier法評估兩組患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈終點(diǎn)事件概率，Log-rank檢驗(yàn)提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.043，圖1①），但多因素Cox回歸模型校正變量參數(shù)高血壓史、高血脂史、糖尿病史、心絞痛發(fā)作史、CCr、cTnI、心電圖ST段動(dòng)態(tài)變化后，PCI未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）；PSM匹配后兩組患者臨床基線資料相似，但差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖1②），經(jīng)多因素Cox回歸模型校正后PCI仍為防止NSTE-ACS患者再次發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件的保護(hù)因素（HR＝0.43，P＝0.001）（表 3）。

本研究還發(fā)現(xiàn)，不管是總體分析或是PSM匹配后NSTE-ACS患者糖尿病史、心房顫動(dòng)史、CCr、cTnI、心電圖ST段動(dòng)態(tài)變化，均為影響急性冠狀動(dòng)脈事件再次發(fā)生的危險(xiǎn)因素。糖尿病患者更可能出現(xiàn)血管粥樣斑塊，可能與長期血糖升高造成的靶器官損害，存在心功能損害和腎損害，導(dǎo)致CCr降低、LVEF下降有關(guān)，這與本中心之前研究結(jié)果一致［10］。心房顫動(dòng)對冠心病患者急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生也有影響。心房顫動(dòng)患者血小板活性增加，40%以上患者可能存在阿司匹林抵抗，從而導(dǎo)致包括心肌梗死在內(nèi)的急性冠狀動(dòng)脈事件增多。心房顫動(dòng)患者心肌梗死增加也可能與心有效輸出量降低、心室反應(yīng)增加，導(dǎo)致心肌供養(yǎng)相對不足、cTnI釋放有關(guān)［11］。本研究結(jié)果也證實(shí)，校正其它因素后，心房顫動(dòng)患者再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)增高。

UA、NSTEMI病因和臨床表現(xiàn)相似，主要由不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致相關(guān)動(dòng)脈不完全閉塞性血栓引起［12］。兩者主要不同表現(xiàn)在于缺血是否嚴(yán)重到有足夠量心肌損害，以致能夠檢測到心肌損害標(biāo)記物cTnI。cTnI濃度在正常上限范圍內(nèi)，一般將ACS患者診斷為UA可能性大，而其濃度超過正常范圍時(shí)則診斷為NSTEMI。NSTEMI患者心電圖上往往出現(xiàn)ST段或T波變化，但UA患者可能不出現(xiàn)或只出現(xiàn)短暫ST段變化。缺血性胸痛癥狀發(fā)作后數(shù)小時(shí)，即可在血液中檢測到cTnI，借此可鑒別UA與NSTEMI。UA患者血液中一般檢測不到cTnI，而NSTEMI患者cTnI陽性率高，并伴有心電圖動(dòng)態(tài)變化。因此，僅靠臨床表現(xiàn)不能鑒別UA/NSTEMI患者，大多是事后判斷。一項(xiàng)英國心臟基金會(huì)UA隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)（RITA）3研究對cTnI升高的亞組分析表明，早期介入治療后6個(gè)月心血管事件（死亡、心肌梗死、因ACS再次住院）發(fā)生率較保守治療組下降40%，因此認(rèn)為對cTnI升高的NSTEACS患者應(yīng)及早介入治療［13］。

NSTE-ACS遠(yuǎn)期預(yù)后差，患者出院后應(yīng)注意預(yù)防心肌再缺血和急性壞死，同時(shí)糾正所有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，積極控制高血壓、高血糖、高血脂并戒煙。需要繼續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷和β受體阻斷藥等。

本研究存在不足：①保守治療組患者冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)檢測更多依賴于冠狀動(dòng)脈CTA，與心血管DSA造影檢測可能存在一些誤差；②PSM要求盡可能納入所有可能的混雜因素，且未在方案設(shè)計(jì)階段行隨機(jī)化，故無法消除潛在的混雜因素影響。