雙倍劑量氯吡格雷對心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入術后氯吡格雷抵抗的影響

陳瑞陽

(長垣縣人民醫(yī)院心內科，河南 長垣 453400)

經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)是經心導管技術將狹窄或閉塞的冠狀動脈管腔疏通，進而改善心肌血流灌注的治療方法，是目前臨床上治療心肌梗死等疾病的常用方法之一[1]。有研究發(fā)現，PCI可誘導甚至加重局部炎癥反應，使血管再狹窄或內皮增生，進而導致動脈粥樣硬化斑塊破裂，形成急性血栓[2]。因此，患者經PCI治療后常給予抗血小板藥物以降低急性血栓發(fā)生率，減少心源性死亡，降低心肌梗死和腦卒中等發(fā)病率。常用的藥物為氯吡格雷聯合阿司匹林[3]。氯吡格雷是噻吩吡啶衍生物，作為新型抗血小板藥物能夠有效降低心血管疾病的發(fā)生率[4]，但部分患者使用常規(guī)劑量氯吡格雷無法起到較好的抗血小板作用，可發(fā)生氯吡格雷抵抗[5]。本研究旨在探討雙倍劑量氯吡格雷對心肌梗死PCI后氯吡格雷抵抗患者二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導的血小板抑制率、短期心血管事件和出血事件發(fā)生率的影響，以期為后期臨床治療提供參考。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2010年6月至2017年6月長垣縣人民醫(yī)院收治的138例PCI術后氯吡格雷抵抗患者為研究對象，將所有患者分為觀察組和對照組，每組69例。觀察組：男41例，女28例；年齡18～79(41.84±5.88)歲；合并癥：糖尿病7例，高脂血癥11例，高血壓19例。對照組：男45例，女24例；年齡19～78(43.91±6.32)歲；合并癥：糖尿病9例，高脂血癥10例，高血壓10例。2組患者的性別、年齡、合并癥比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準和排除標準納入標準：(1)順利完成PCI的心肌梗死患者；(2)經臨床診斷為氯吡格雷抵抗者；(3)近3個月內未使用過氯吡格雷者；(4)自愿參加本項研究并已經簽署知情同意書的患者。排除標準：(1)有出血傾向、血液系統(tǒng)疾病或出血性疾病的患者；(2)術前使用過華法林等影響血小板功能的藥物；(3)氯吡格雷或阿司匹林過敏患者；(4)合并肝、腎、肺功能障礙或惡性腫瘤的患者；(5)急慢性感染、免疫系統(tǒng)疾病患者；(6)存在支架內血栓發(fā)生史的患者。

1.3治療方法2組患者術前均給予阿司匹林 300 mg·d-1的，服用1個月后改為100 mg·d-1，長期口服。對照組患者入院第2天起口服 75 mg·d-1氯吡格雷，長期維持治療；觀察組患者入院第2天起口服150 mg·d-1氯吡格雷，服用1個月后改為 75 mg·d-1，長期維持治療。

1.4觀察指標比較2組患者治療7 d及1、3、6個月后ADP誘導的血小板抑制率、術后6個月心血管事件和出血事件發(fā)生率。(1)ADP誘導的血小板抑制率：治療6個月后抽取5 mL清晨空腹靜脈血，采用血栓彈力圖凝血分析儀檢測ADP誘導的血小板抑制率；(2)心血管事件：包括支架內血栓形成、梗死、靶血管重建、心源性死亡；(3)出血事件：包括牙齦出血、局部淤血、皮下出血、鼻出血、顱內出血、消化道出血。

2 結果

2.12組患者ADP誘導的血小板抑制率比較結果見表1。治療前2組患者ADP誘導的血小板抑制率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后7 d及1、3、6個月觀察組患者ADP誘導的血小板抑制率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后ADP誘導的血小板抑制率比較Tab.1 Comparison of ADP-induced platelet inhibition rate between the two groups before and after treatment

2.22組患者心血管事件發(fā)生率比較術后6個月，對照組患者發(fā)生支架內血栓形成4例，再梗死5例，靶血管重建7例，心源性死亡2例，心血管事件發(fā)生率為26.08%；觀察組患者發(fā)生支架內血栓形成2例，再梗死2例，靶血管重建4例，心血管事件發(fā)生率為11.59%；觀察組患者心血管事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.629，P<0.05)。

2.32組患者出血事件發(fā)生率比較術后6個月，觀察組患者發(fā)生消化道出血1例，局部淤血1例，皮下出血1例，鼻出血2例，牙齦出血3例，出血事件發(fā)生率為11.59%；對照組患者發(fā)生消化道出血1例，皮下出血3例，鼻出血4例，顱內出血1例，牙齦出血1例，出血事件發(fā)生率為14.49%，2組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.653，P>0.05)。

3 討論

氯吡格雷抵抗主要是指給予600 mg負荷劑量的氯吡格雷4 h后，ADP誘導的血小板抑制率較基線降低<10%，而降低10%～29%則定義為半抵抗，降低>30%則為正常反應[6]。PCI術中器械擴張會對血管內皮產生損傷而導致血小板活化，釋放出血栓素等促進血管收縮和血小板凝集的物質，進而導致支架內再狹窄。同時，由于血小板的聚集和激活，促進了機體內炎性相關因子的分泌，嚴重者可導致心肌梗死和死亡，對患者的生命健康產生嚴重威脅[7]。因此，抗血小板治療對心肌梗死患者具有十分重要的意義，但部分患者經治療后仍會發(fā)生缺血事件。有研究指出，氯吡格雷抵抗是影響患者抗血小板治療的重要因素之一[8]。

目前，氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制尚不明確，但氯吡格雷抗血小板作用與其服用劑量有一定的相關性。已有研究指出，氯吡格雷的抗血小板作用存在劑量依賴性，高負荷劑量的氯吡格雷短時間內能夠發(fā)揮強效的抗血小板活性作用，臨床中依據血小板功能檢測結果適當調整氯吡格雷負荷劑量，能夠幫助患者降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生率[9-10]。氯吡格雷作為第2代磷酸腺苷受體拮抗藥物，口服后生物利用度達50%，雖在體外無活性，但血漿藥物濃度在口服后0.7～1.0 h即可達到峰濃度[11]。氯吡格雷具有不可逆的血小板抑制功能，其代謝產物能夠與血小板表面的ADP受體P2YAC結合，減少ADP受體結合點，并抑制纖維蛋白原與糖蛋白受體合成，阻斷血小板激活后的級聯放大反應，進而抑制血小板聚集，因而服藥后2 h便可發(fā)揮抗血小板凝集作用[12]。本研究結果顯示，治療后7 d及1、3、6個月觀察組患者ADP誘導的血小板抑制率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。觀察組患者術后6個月心血管事件發(fā)生率發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。臨床中將氯吡格雷與阿司匹林聯合使用，起效迅速，且不良反應發(fā)生率低，已被廣泛應用。由于氯吡格雷能夠抑制吞噬細胞的誘導、遷移和增殖，降低再狹窄發(fā)生率和心血管事件發(fā)生率[13-14]。氯吡格雷作為新型抗血小板藥物，其在臨床中的應用可能會增大患者出血傾向，但本研究發(fā)現，觀察組患者出血事件發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，說明雙倍劑量氯吡格雷并不會顯著增大患者的出血事件發(fā)生率，安全性較佳。

綜上所述，雙倍劑量氯吡格雷能夠有效降低心肌梗死PCI后氯吡格雷抵抗患者ADP誘導的血小板抑制率和心血管事件發(fā)生率，可在臨床上進一步推廣和使用。