美日如何確保仿制藥的等效性

廖媛

對(duì)于藥品的再評(píng)價(jià)，促使企業(yè)對(duì)工藝和質(zhì)量進(jìn)行提高，減少甚至避免了事故出現(xiàn)，讓仿制藥的品質(zhì)也更趨近原研藥，有效保障了民眾健康

二十世紀(jì)中葉，出現(xiàn)過一次波及全世界，至今仍令受害者痛苦不堪的醫(yī)藥安全事件。沙利度胺（反應(yīng)停）是一種風(fēng)靡歐洲、非洲和拉丁美洲的孕婦止吐藥，當(dāng)時(shí)僅聯(lián)邦德國(guó)一個(gè)月就能賣出一噸。然而上市四年后，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德就在《柳葉刀》上發(fā)表文章指出：反應(yīng)停在制造畸形的“海豹兒”。

當(dāng)人們意識(shí)到反應(yīng)停有致畸副作用為時(shí)已晚，成千上萬個(gè)“海豹兒”已經(jīng)誕生，還有國(guó)家直到文章發(fā)表后一年才全面下架該藥品。

在反應(yīng)停暢銷全世界的時(shí)候，有一個(gè)國(guó)家一直把它拒之門外，只出現(xiàn)了極少受害者，那就是美國(guó)。FDA職員凱爾西對(duì)此藥安全性存疑，頂著巨大壓力遲遲不予以通過，直到副作用被發(fā)現(xiàn)。此事不僅迫使肯尼迪總統(tǒng)簽署基福弗-哈瑞森修正案，也讓FDA于1962年修改1938年藥品法律法規(guī)，美國(guó)國(guó)立科學(xué)院成立國(guó)家研究委員會(huì)，開始對(duì)1962年以前批準(zhǔn)生產(chǎn)的所有藥品進(jìn)行調(diào)查統(tǒng)計(jì)、評(píng)價(jià)，對(duì)3000多種藥品進(jìn)行檢查。FDA要求藥商提交藥物有效性證據(jù)，來自科學(xué)院的180位科學(xué)家按照學(xué)科對(duì)藥物做出有效性報(bào)告。此次檢查也就是經(jīng)典、著名的藥物有效性評(píng)價(jià)DESI（1966-1969年）。

而美國(guó)對(duì)仿制藥展開一致性評(píng)價(jià)和檢查則要追溯到1984年，在出臺(tái)《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法案》后，仿制藥可以采用以原研藥為參比進(jìn)行的生物等效性研究而不需要重復(fù)安全性和有效性研究（生物等效性），簡(jiǎn)化了流程，使得美國(guó)仿制藥數(shù)量迅速增長(zhǎng)，藥價(jià)下降、銷量增加。同時(shí)，藥廠發(fā)展迅速，競(jìng)爭(zhēng)激烈，出現(xiàn)了多起仿制藥偽造數(shù)據(jù)申報(bào)、賄賂FDA官員的事件。為了確定藥品質(zhì)量達(dá)標(biāo)，重塑公眾對(duì)仿制藥的信心，一場(chǎng)針對(duì)仿制藥質(zhì)量的檢查啟動(dòng)了。

1989年底統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，F(xiàn)DA已經(jīng)分析的2550多種仿制藥樣品和成品中，27個(gè)產(chǎn)品不合格，不合格率低于1%。FDA還公布了一份經(jīng)生物等效性評(píng)價(jià)合格的已批準(zhǔn)上市的藥品名錄，即《經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》，也稱橙皮書，其中記錄了經(jīng)批準(zhǔn)的通過治療等效性評(píng)價(jià)的處方藥等資料，確定了仿制藥與原研藥之間的一致性，為臨床使用生物等效的仿制藥替代原研藥提供了依據(jù)。

在評(píng)價(jià)中，美國(guó)還提出了生物等效性豁免的概念，即當(dāng)口服固體速釋制劑滿足有效成分具有高溶解性和高滲透性，且在三種不同溶出介質(zhì)中溶出曲線到達(dá)和原研藥溶出曲線相似性要求，即可提出生物等效性豁免；更在FDA官方網(wǎng)站上推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”，并每季度更新，極大方便了推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)進(jìn)行。

除了美國(guó)，日本對(duì)于藥品再評(píng)價(jià)中的措施和檢驗(yàn)方法也可圈可點(diǎn)。

日本將藥品再評(píng)價(jià)制度分為藥效再評(píng)價(jià)與品質(zhì)再評(píng)價(jià)，其中，藥效再評(píng)價(jià)又被分為第一次再評(píng)價(jià)、第二次再評(píng)價(jià)和新再評(píng)價(jià)。

同樣是在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)飛速增長(zhǎng)情況下，在經(jīng)歷了“沙利度胺事件”之后，日本還爆發(fā)了“斯蒙病”，迫使政府更加重視對(duì)藥品的安全、質(zhì)量監(jiān)管，于1971年開展了首次大規(guī)模藥品再評(píng)價(jià)工程。工程主要針對(duì)1967年《藥品生產(chǎn)審批基本方針》實(shí)施前的處方藥進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過制藥企業(yè)提交的證明材料進(jìn)行審議。1979年，修訂《藥事法》，引入再注冊(cè)制度。1984年4月啟動(dòng)第二次再評(píng)價(jià)，針對(duì)1967-1980年之間的藥品進(jìn)行評(píng)價(jià)，將基礎(chǔ)調(diào)查后發(fā)現(xiàn)存在問題的成分或處方定為評(píng)價(jià)對(duì)象，要求企業(yè)提交文件進(jìn)行反駁。1988年開展的新再評(píng)價(jià)則延續(xù)至今。

1998年，日本推出了“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，主要針對(duì)口服固體防制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性和有效性再評(píng)價(jià)。以厚生勞動(dòng)省為中樞，成立專家小組，對(duì)參與評(píng)價(jià)的仿制藥品種進(jìn)行擬定，原研企業(yè)給出參照，國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所（NIHS）進(jìn)行指導(dǎo)和技術(shù)細(xì)節(jié)，仿制藥企業(yè)提供資料、優(yōu)化處方工藝。

與美國(guó)一樣，日本品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程同樣使用了體外溶出實(shí)驗(yàn)來代替體內(nèi)的生物等效性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，但要求更加嚴(yán)格，厚生勞動(dòng)省也制定了《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》，即日本橙皮書。截至2013年，再評(píng)價(jià)工程評(píng)價(jià)了700多個(gè)化學(xué)藥，1300多個(gè)制劑規(guī)格，未通過數(shù)目400多個(gè)。

對(duì)于藥品的再評(píng)價(jià)，促使企業(yè)對(duì)工藝和質(zhì)量進(jìn)行提高，減少甚至避免了事故出現(xiàn)，讓仿制藥的品質(zhì)也更趨近原研藥，有效保障了民眾健康。中國(guó)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的藥品中絕大部分為仿制藥，為了有效提高藥品質(zhì)量，國(guó)家食藥監(jiān)局劃定了首批289個(gè)仿制藥品種，要于2018年末完成藥品一致性評(píng)價(jià)，這是對(duì)公眾健康負(fù)責(zé)的大好事。

（作者系媒體人）