中國(guó)人需要什么樣的抗癌藥？

曹玲

幸運(yùn)的試藥者

李楠家是東北小城市的一個(gè)醫(yī)學(xué)之家。父親退休前是當(dāng)?shù)睾粑鼉?nèi)科醫(yī)生，母親在衛(wèi)校當(dāng)老師，她在血站工作。2013年8月，母親咳出的痰里帶一些血絲，父親很警覺，讓她趕緊帶去醫(yī)院檢查。檢查結(jié)果不太妙，左肺有很大陰影，父親看了片子，立刻覺得“完了，活不了半年”。

一位肺癌患者在接收治療，空氣污染等各種因素使得肺部疾病的患者增多

父親的第一反應(yīng)就是切掉腫瘤。他聯(lián)系了當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生，醫(yī)生給出的治療方案也是先手術(shù)，再化療。李楠有點(diǎn)信不過(guò)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生，決心要治就找最好的醫(yī)院、最好的醫(yī)生。于是一家人來(lái)了北京，找到了石遠(yuǎn)凱。石遠(yuǎn)凱是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、腫瘤內(nèi)科主任，也是抗腫瘤新藥臨床研究專家。

會(huì)診后，外科醫(yī)生覺得患者已是局部晚期，肺部腫瘤很大，靠血管太近，且年齡已經(jīng)72歲，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很大，不建議手術(shù)治療。這種情況下，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是放療加化療，但是李楠的母親不肯化療。她覺得，治病第一是延緩?fù)纯?，第二是保證生活質(zhì)量，第三才是延長(zhǎng)生命。

當(dāng)時(shí)她也不適合做穿刺活檢，只做了支氣管鏡檢查，細(xì)胞學(xué)涂片發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞，由于腫瘤組織太少，不能做基因檢測(cè)。一般來(lái)說(shuō)只有通過(guò)穿刺獲取一部分腫瘤組織進(jìn)行檢測(cè)，才能判斷肺癌的類型以及是否有基因突變，然后選擇合適的靶向藥物。石遠(yuǎn)凱向病人家屬交代病情后，家人決定先口服靶向藥物凱美納看看是否有效。李楠的母親在服藥期間并沒(méi)有特別不舒服，每天該干什么干什么，讓大家千萬(wàn)別把她當(dāng)病人。服用凱美納一個(gè)月后復(fù)查CT，肺內(nèi)的病灶沒(méi)有變化，隨后停止了凱美納治療，于2013年10～12月接受了肺部病灶的放療。

2015年11月，癌癥復(fù)發(fā)，出現(xiàn)大量胸水。胸水在晚期肺癌患者中很常見，會(huì)壓迫肺部，讓人覺得呼吸困難。醫(yī)生建議抽取部分胸水減輕壓迫感，并且通過(guò)胸水進(jìn)行基因檢測(cè)，因?yàn)樾厮锖心[瘤細(xì)胞。檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，李楠的媽媽并沒(méi)有中國(guó)肺腺癌患者中常見的EGFR基因突變和ALK基因融合，但是有一個(gè)罕見的C-MET突變，這意味著用C-MET抑制劑可能有效。

為什么要檢測(cè)基因改變呢？因?yàn)榕R床研究顯示，如果有某種基因改變，比如EGFR突變，使用針對(duì)EGFR開發(fā)的靶向藥物的效果要比化療好很多。如果有EGFR突變，就可以使用第一代靶向藥物，比如易瑞沙、特羅凱、凱美納。和EGFR突變類似，ALK、C-MET、ROS1、NTRK1等基因改變也有針對(duì)的藥物，只不過(guò)后兩者在人群中的比例沒(méi)有那么高。

那時(shí)，石遠(yuǎn)凱剛開始做一個(gè)叫做BPI-9016的藥物的臨床試驗(yàn)，這是浙江貝達(dá)藥業(yè)開發(fā)的C-MET抑制劑，他決定給李楠的媽媽用這種藥試試。沒(méi)想到藥物起到了神奇的效果，2015年12月開始服用之后病人的胸水消失了，腫瘤標(biāo)志物降低，這讓石遠(yuǎn)凱非常驚喜。如今BPI-9016已經(jīng)完成一期臨床試驗(yàn)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)石遠(yuǎn)凱（右一）正在給病人看片子

2017年3月，李楠的母親腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移。當(dāng)時(shí)正大天晴公司的靶向藥物安羅替尼（2018年5月上市）在做臨床試驗(yàn)，石遠(yuǎn)凱又讓她用上安羅替尼，和BPI-9016一起服用，之后病情再次得到了控制，肝臟的轉(zhuǎn)移病灶幾乎完全消失。安羅替尼沒(méi)什么副作用，胃口也很好，李楠的母親像正常人那樣生活。

2018年1月，肝臟再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，胸水再次出現(xiàn)。李楠沒(méi)有告訴父母，只說(shuō)要一個(gè)人帶母親來(lái)北京抽胸水。直到護(hù)士說(shuō)明天做射頻消融手術(shù)要備皮的時(shí)候，母親才明白過(guò)來(lái)。李楠安慰母親：“醫(yī)生說(shuō)肝臟上有一個(gè)疑點(diǎn)，可能會(huì)發(fā)展，既然已經(jīng)來(lái)了，就治療一下?！敝委熯^(guò)程中，李楠對(duì)父母隱瞞了很多情況，從她嘴里說(shuō)出來(lái)的多半是好消息。如果檢查結(jié)果不好，她會(huì)修改復(fù)印檢查單，再給家人看。母親也生怕給李楠帶來(lái)不便，能自己做的事情都自己做，女兒不想說(shuō)的事情也不多問(wèn)。

肝臟射頻消融手術(shù)做得很成功，肝臟腫瘤的基因檢測(cè)結(jié)果顯示，腫瘤出現(xiàn)ROS1和NTRK1易位?？捎玫乃幬镉幸呀?jīng)上市的進(jìn)口藥克唑替尼，對(duì)ROS1融合基因陽(yáng)性的肺癌患者有治療效果，石遠(yuǎn)凱建議一試。克唑替尼是輝瑞公司生產(chǎn)的，5萬(wàn)多一個(gè)月。這個(gè)藥也有印度版本的仿制藥，但李楠的父親不太信任印度版的藥物，怕萬(wàn)一是假的耽誤治療?！肮ば诫A層每個(gè)月吃5萬(wàn)塊錢的藥，負(fù)擔(dān)不起，但是考慮到吃滿4個(gè)月以后就可以申請(qǐng)慈善贈(zèng)藥，我們還是選擇了進(jìn)口藥。”結(jié)果副作用比X396還大，母親很痛苦，吃不下東西，每天躺著?！拔覀儎袼灰獡?dān)心錢的問(wèn)題，她說(shuō)不是錢，是太難受了?！?/p>

石遠(yuǎn)凱又把藥換成齊魯制藥有限公司的臨床試驗(yàn)藥物WX0593，這是一種ALK和ROS1抑制劑抑制劑。目前WX0593吃了一個(gè)月，李楠的媽媽覺得副作用不是很嚴(yán)重，繼續(xù)服藥。

李楠問(wèn)石院長(zhǎng)：“萬(wàn)一WX0593耐藥了怎么辦呢？”石院長(zhǎng)說(shuō)：“明年還會(huì)有新藥出來(lái)。堅(jiān)持一下，活著就是硬道理。”

從檢查出肺癌晚期到現(xiàn)在，李楠的母親已經(jīng)活了5年了。根據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)2016年的報(bào)告，肺癌患者5年的總體生存率只有17%，晚期患者的5年總生存率只有4%，像李楠母親這樣能夠保持較高的生活質(zhì)量生存5年已經(jīng)算非常不錯(cuò)。用一些病人的話來(lái)說(shuō)，“已經(jīng)是賺到了”。

這5年，李楠記不清自己來(lái)了多少次北京。從東北小城，坐3個(gè)半小時(shí)的高鐵，需要治療的時(shí)候就帶著母親一起來(lái)，不需要治療的時(shí)候，就帶著檢查結(jié)果一個(gè)人來(lái)。來(lái)的路上，她常常心有不安;回去的路上，心里的石頭又放下了。石院長(zhǎng)給了她一個(gè)個(gè)白色、貼著藥物編號(hào)的塑料瓶，瓶子里裝滿了生的希望。

到如今，父親還不知道母親肝轉(zhuǎn)移的情況。他是個(gè)容易焦慮的人，經(jīng)常整夜失眠。李楠和母親說(shuō)，別告訴父親，省得徒增煩惱。他們對(duì)很多事情絕口不提，比如母親還有什么心愿，有什么打算。她提過(guò)一次，母親哭了，她只知道母親想在去世后捐獻(xiàn)眼角膜。

李楠給我發(fā)了一張她母親最近的照片，一位滿頭銀發(fā)的老太太，面色紅潤(rùn)，穿著粉紅色的旗袍，圍著桃紅色的披肩，精氣神十足，完全看不出是一位癌癥病人。

她以為母親對(duì)自己的病情一知半解，父親也有些不明就里，覺得隱瞞部分病情給了他們希望。李楠離開診室后，石遠(yuǎn)凱說(shuō)：“她父母都是學(xué)醫(yī)的，怎么可能不知道？大家心理都明白，但都不說(shuō)，不捅破那層窗戶紙。很多患者家里都這樣，一是為了體諒家人，二是說(shuō)了又有什么用呢？”

有藥就有希望

李楠覺得，他們特別幸運(yùn)，遇到了石院長(zhǎng)，用上這么多新藥。但是在石遠(yuǎn)凱眼里，李楠媽媽的幸運(yùn)在于她有特定的靶點(diǎn)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科病房，護(hù)士在給患者輸化療藥

“C-MET突變?cè)诜蜗侔┗颊咧胁坏?%。我遇到的病人很多，有這個(gè)靶點(diǎn)變異的人不多?；颊邚陌邢蛩幬镏蝎@益，但并非無(wú)限制獲益，大約一年多時(shí)間耐藥了，接下來(lái)又有新的藥物出現(xiàn)，病人還能繼續(xù)獲益。”石遠(yuǎn)凱說(shuō)。

李楠的媽媽沒(méi)有做過(guò)化療。大家都知道化療藥物的副作用，比如骨髓抑制、白細(xì)胞和血小板減少、惡心嘔吐、脫發(fā)等等，而分子靶向藥物的特異性強(qiáng)，副作用會(huì)輕很多。在腫瘤病房，我們本想去拍一些照片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)好幾個(gè)病房的患者都因?yàn)榛煻鴩I吐不停，便卻步了。

化療的副作用對(duì)很多病人來(lái)說(shuō)是切身之痛，就像“火在身體里燒”。化學(xué)藥物一旦進(jìn)入體內(nèi)就開始擴(kuò)散，從頭到腳，所有細(xì)胞都會(huì)接觸到藥物分子，腫瘤細(xì)胞也不例外。藥物一旦遇到胃部細(xì)胞就會(huì)發(fā)出信號(hào)，讓腦部下發(fā)嘔吐命令。體內(nèi)諸多的細(xì)胞在這場(chǎng)化療大戰(zhàn)中會(huì)不幸中槍，不是細(xì)胞結(jié)構(gòu)永久破壞，就是基因運(yùn)作受損，再也無(wú)法修復(fù)。之后，殘缺的細(xì)胞會(huì)開始自戕，自我毀滅?；熕幬飳?duì)于快速分裂的細(xì)胞特別有破壞力，腫瘤細(xì)胞就是如此。但是人體有些細(xì)胞的分裂速度也很快，比如毛囊和骨髓造血細(xì)胞，因此化療可能導(dǎo)致脫發(fā)或白細(xì)胞、血小板減少和貧血的表現(xiàn)。

如果說(shuō)化療藥物大開殺戒、濫殺無(wú)辜，那靶向藥物就是精準(zhǔn)打擊、一招制敵。石遠(yuǎn)凱說(shuō)：“我們可以把它看作激光制導(dǎo)炸彈，只對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生作用，而對(duì)周圍的正常細(xì)胞的損害相對(duì)比較小?！?/p>

過(guò)去20年開發(fā)的諸多新型靶向藥物中，受益最大的癌癥類型要屬肺癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌和黑色素瘤等。肺癌的治療已經(jīng)率先進(jìn)入了個(gè)性化的治療階段，一些靶向藥物正在逐漸取代化療成為一線治療藥物。

有多大比例的患者能從新藥中獲益呢？石遠(yuǎn)凱介紹，肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中小細(xì)胞肺癌占到15%～20%，非小細(xì)胞肺癌中，鱗癌占到了30%左右，腺癌占60%多。其中，針對(duì)肺腺癌的突破最多。研究人員從肺腺癌中發(fā)現(xiàn)了很多靶點(diǎn)，中國(guó)肺腺癌患者中有EGFR突變的占50%，針對(duì)這個(gè)突變已經(jīng)出現(xiàn)三代靶向藥物。除此之外，肺腺癌患者中有ALK基因融合的占5%，ROS1基因融合的不到1%，BRAF突變的1%左右，KRAS突變目前還在做臨床研究，中國(guó)有12%～15%的病人，但是目前還沒(méi)有針對(duì)這個(gè)突變的藥物。除此之外，PDL-1表達(dá)超過(guò)50%的病人占15%，PDL-1表達(dá)超過(guò)50%意味著可以從免疫治療中獲益?！叭考悠饋?lái)，中國(guó)約有90%的肺癌患者可以從靶向治療和免疫治療中獲益，這是一個(gè)很大的比例?！笔h(yuǎn)凱說(shuō)。

那么為什么針對(duì)肺癌的藥最多呢？“有些癌癥的發(fā)生不是單基因驅(qū)動(dòng)的，它非常復(fù)雜，往往通過(guò)多個(gè)靶向藥物的聯(lián)合用藥才有效，所以治療會(huì)滯后。但是肺癌的很多類型是由專一基因突變引起的，針對(duì)突變的靶點(diǎn)開發(fā)新藥是很多藥廠的目標(biāo)。除了EGFR之外，現(xiàn)在能找到的很多靶點(diǎn)都是低頻靶點(diǎn)，在人群中的比例不高，比如1%～2%，能找到5%的靶點(diǎn)就算不錯(cuò)的了?！睆V東省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)、中山大學(xué)腫瘤學(xué)教授吳一龍說(shuō)。

“針對(duì)這種低頻靶點(diǎn)開發(fā)的藥物，雖然受眾少，但是一旦患者身上有這個(gè)特定靶點(diǎn)，有效率會(huì)很高。與此同時(shí)，針對(duì)小眾靶點(diǎn)開發(fā)的藥物治療的病人少，對(duì)藥廠來(lái)說(shuō)成本增高，看起來(lái)很貴?！?/p>

“對(duì)患者來(lái)說(shuō)，有藥就有希望?！眳且积?jiān)恢挂淮文慷脽o(wú)藥可用的患者離開時(shí)失望的眼神。對(duì)于腫瘤內(nèi)科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，藥物就是他們的武器，沒(méi)了武器，一籌莫展。

沒(méi)有靶向藥物之前，內(nèi)科使用的藥物是化療藥。肺癌化療總生存期是8～10個(gè)月，現(xiàn)在加上靶向藥物的使用，病人的總生存期延長(zhǎng)到30多個(gè)月。

為了尋找新藥，石遠(yuǎn)凱做了很多臨床試驗(yàn)，他說(shuō)這是醫(yī)院的傳統(tǒng)。中國(guó)醫(yī)學(xué)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院從上個(gè)世紀(jì)60年代開始進(jìn)行臨床研究，至今已有50多年的歷史。1983年成為第一批衛(wèi)生部藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。1997年成立藥物臨床試驗(yàn)（GCP）中心，2001年成為國(guó)家GCP中心，至今已開展各種臨床研究約1000項(xiàng)。GCP中心主任是孫燕院士，石遠(yuǎn)凱的老師。

1993年至今，石遠(yuǎn)凱做作為負(fù)責(zé)人和主要完成者，共進(jìn)行了170多項(xiàng)抗腫瘤新藥的臨床試驗(yàn)，其中國(guó)內(nèi)企業(yè)項(xiàng)目90多項(xiàng)、一類新藥60項(xiàng)。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的統(tǒng)計(jì)，他是我國(guó)進(jìn)行抗腫瘤新藥研究最多的主要研究者。他所參與臨床試驗(yàn)的國(guó)產(chǎn)腫瘤藥物凱美納，打破了肺癌靶向藥物長(zhǎng)期被進(jìn)口藥壟斷的局面，獲得了2015年國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

石遠(yuǎn)凱做了很多國(guó)產(chǎn)藥的臨床試驗(yàn)，失敗的占大多數(shù)。像明星藥物凱美納那樣的，畢竟是少數(shù)。最近三四年，找他承擔(dān)臨床試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)企業(yè)越來(lái)越多。這些藥物大多數(shù)還屬于me too和me better的藥物。新藥研發(fā)可分為三種類型：同類靶點(diǎn)的“模仿藥”（me too）、針對(duì)已經(jīng)上市藥物的安全性以及有效性進(jìn)行改良的藥物（me better）、全新作用機(jī)制的全球首創(chuàng)藥（first in class）。

“目前，中國(guó)大多數(shù)創(chuàng)新藥還處在模仿和改良的跟隨創(chuàng)新階段。如果做完全意義上的新藥，也就是first in class的話，需要大量前期原創(chuàng)性研究工作的積累，而且失敗率非常的高?！笔h(yuǎn)凱說(shuō)。

過(guò)去60年，中國(guó)在全球做專利藥或創(chuàng)新藥是很少的，以全球?qū)＠麢?quán)帶來(lái)市場(chǎng)劃分來(lái)講，中國(guó)最多占10%左右，80%～90%的市場(chǎng)是在中國(guó)以外的。就腫瘤領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，一些中國(guó)高發(fā)的疾病，在國(guó)外也沒(méi)有得到很好的關(guān)注，比如胃癌、肝癌、食管癌等等。

“我們要發(fā)展中國(guó)的制藥業(yè)，只有自己的制藥企業(yè)發(fā)展起來(lái)了，才有降價(jià)的空間?！?h3>尋藥：灰色地帶

吳一龍說(shuō)，他的病人中超過(guò)三分之一的人都用過(guò)來(lái)路不明的藥物，比如國(guó)外藥品或者原料藥。這個(gè)數(shù)字得到了其他腫瘤內(nèi)科醫(yī)生的認(rèn)可，有人認(rèn)為比例甚至更高。有時(shí)，醫(yī)生也會(huì)主動(dòng)告訴病人印度藥的存在。一位不愿具名的醫(yī)生說(shuō)：“有患者告訴我哪兒能買到印度版的藥，下一個(gè)無(wú)助的病人來(lái)了，我也會(huì)推薦給他。雖然我也知道這樣做違法，但總比沒(méi)藥好啊。印度版的藥幾百上千一個(gè)月，國(guó)內(nèi)的進(jìn)口藥幾萬(wàn)，你說(shuō)他們?cè)趺催x？”

還有一位醫(yī)生說(shuō)：“有患者告訴我，他購(gòu)買的原料藥剛被合成出來(lái)的時(shí)候，純度不高，副作用大;之后仿制者逐漸改進(jìn)生產(chǎn)工藝，副作用慢慢降低了?！?/p>

《我不是藥神》上映之后，有些事情可以公開談?wù)摿??！耙郧跋虿∪送扑]印度藥的時(shí)候，雖然自己覺得是在做好事，但感覺就像做賊一樣，很多人不明白，醫(yī)生一句兩句也解釋不清楚。現(xiàn)在向病人推薦印度藥的時(shí)候，不需要更多解釋，很多人看過(guò)電影，或者知道這么個(gè)事。電影替大夫和患者解釋了這個(gè)現(xiàn)實(shí)存在的灰區(qū)是怎么回事，這個(gè)灰色地帶并非丑惡，但很無(wú)奈。我這樣做并非理直氣壯，也不能說(shuō)藥賣那么貴是藥廠喪盡天良的。就像電影里說(shuō)的窮病，窮病有辦法治嗎？”

在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的腫瘤內(nèi)科，我看到脖子腫得比臉還鼓的中年女病人，肚子腫得像懷孕7個(gè)月的男病人，晚期的肺癌患者、淋巴癌患者、睪丸癌患者……有的已是耄耋老人，有的正值壯年，他們輾轉(zhuǎn)來(lái)到這所全國(guó)最好的醫(yī)院，滿臉急切的神情，仿佛這里能給他們的命運(yùn)下最后的判決。

腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師秦燕說(shuō)：“沒(méi)有藥，或者有藥買不起，除了安慰，我們還能做什么呢？”

有時(shí)，她會(huì)勸說(shuō)合適的病人入組參加臨床試驗(yàn)?！盎驒z測(cè)自費(fèi)做的話要1萬(wàn)6，參加臨床試驗(yàn)不要錢，如果合適還可以免費(fèi)用藥，您要不要考慮考慮？”

如今，靶向藥物多得讓人眼花繚亂，不是專業(yè)人士或者患者，對(duì)這些藥物根本搞不清楚，從藥名也看不出來(lái)哪個(gè)是進(jìn)口的哪個(gè)是國(guó)產(chǎn)的，聽起來(lái)都像“洋鬼子”。我在門診看到一個(gè)22歲的姑娘，給她不滿50歲的父親拿藥，貝伐單抗、瑞格非尼、阿帕替尼……各種藥名流暢地從她嘴里冒出來(lái)，不知道已經(jīng)來(lái)了多少回了。可惜的是，問(wèn)遍了能用的藥物，秦燕醫(yī)生的回復(fù)都是：不行?！耙呀?jīng)沒(méi)有他適合用的藥了，能用的都被用了一遍了?！?/p>

“醫(yī)學(xué)是有局限的，受制于很多因素。你以為你能妙手回春，手到病除？其實(shí)你不能。無(wú)法治療了怎么辦？只能去安慰，減少病人的痛苦?！痹谒劾?，傳統(tǒng)的治療方式聯(lián)合靶向藥物和免疫治療能提高治愈率，降低副作用，使治療更簡(jiǎn)單，病人付出的代價(jià)更少。比如淋巴瘤的治愈率越來(lái)越高，肺癌的生存時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)。但“進(jìn)步是一點(diǎn)一滴的，革命性的變化并不多”。

從醫(yī)初期，很多年輕大夫覺得患者要聽醫(yī)生的，有效果的藥就應(yīng)該用。“醫(yī)生的生活中也會(huì)有各種煩惱，也有力不從心的時(shí)候，有想做一點(diǎn)事情沒(méi)錢的時(shí)候，這些時(shí)候你就能理解病人的疾苦。不能因?yàn)槟硞€(gè)藥有一點(diǎn)點(diǎn)療效，病人就應(yīng)該去用，他有自己的權(quán)衡。”秦燕從病人的白眼、反抗、不屑、拒絕中反思：為什么病人不聽我的？為什么病人不信任我？病人一句話背后的想法究竟是什么？她開始逐漸能看出病人有沒(méi)有錢，體會(huì)到病人愿意為疾病付出多少，病人的家庭支撐如何，病人的期望又是什么。

“在腫瘤病房待久了，你會(huì)重新思考生命是什么，生命究竟是不是平等的。很多東西只可意會(huì)不可言傳，只能在漫長(zhǎng)的職業(yè)生涯中逐漸摸索?！鼻匮嗾f(shuō)。

靶向藥物進(jìn)醫(yī)保之爭(zhēng)

與此同時(shí)，有醫(yī)生在網(wǎng)上和眾人激戰(zhàn)。從7月18日開始，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師張曉東的微博更新頻率持續(xù)提升。這次更博加速原于即將開始的醫(yī)保目錄準(zhǔn)入談判第二輪遴選。

2013年4月1日，印度阿拉哈巴德，一位藥店主人正在接收處方。當(dāng)時(shí)印度最高法院駁回瑞士制藥商諾華保護(hù)抗癌藥格列衛(wèi)專利的請(qǐng)求，醫(yī)療人士稱這可以讓窮人繼續(xù)使用便宜的仿制藥

伴隨電影《我不是藥神》的熱映，“減輕癌癥患者負(fù)擔(dān)”“靶向藥物納入醫(yī)?！钡群袈曌吒?。面對(duì)即將到來(lái)的談判遴選，不少靶向藥物生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系張曉東，希望能獲得她的投票支持。

她在微博上寫道：“以某藥為例，用于某晚期肺癌的常規(guī)化療失敗者，臨床數(shù)據(jù)顯示提高晚期患者3月平均生存，月3萬(wàn)元。如今醫(yī)保降價(jià)50%，月1.5萬(wàn)元，報(bào)銷比例80%，醫(yī)保負(fù)擔(dān)1.2萬(wàn)元/人/月，這給費(fèi)用是標(biāo)準(zhǔn)化療至少3～4周期的錢。中國(guó)患者基數(shù)巨大，一旦進(jìn)入醫(yī)保，醫(yī)生也無(wú)法控制患者要求，耗資巨大，為什么不能逼迫廠家降價(jià)患者自費(fèi)使用？”

“靶向藥進(jìn)入醫(yī)保是也就少部分人獲益，大多數(shù)人不獲益的事情，站在群體角度耗費(fèi)醫(yī)保巨大費(fèi)用，延長(zhǎng)生存幾個(gè)月，有意義？”

有一些醫(yī)生支持她的觀點(diǎn)，自2017年7月以來(lái)，乳腺癌靶向藥物赫賽汀被列入國(guó)家醫(yī)保目錄，藥品價(jià)格大幅下挫，原來(lái)每支約2萬(wàn)元，現(xiàn)在降到7600元，加上醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷的七或八成，病人自費(fèi)大概1500元。從今年年初開始，江蘇、河北、上海等地出現(xiàn)了藥品短缺的消息，許多醫(yī)院出現(xiàn)了赫賽汀供不上貨的現(xiàn)象。有的醫(yī)院非常無(wú)奈，他們只能優(yōu)先確保住院病人的使用，而不是門診病人。一個(gè)療程的治療至少需要14針赫賽汀，原來(lái)全自費(fèi)，即使藥廠有買6個(gè)月送8個(gè)月的贈(zèng)藥活動(dòng)，一年也要花10萬(wàn)塊，而降價(jià)后，差不多只需要2萬(wàn)。

有些醫(yī)生擔(dān)心的還有藥占比的問(wèn)題。所謂藥占比，就是病人看病的過(guò)程中，買藥的花費(fèi)占總花費(fèi)的比例。國(guó)家提出降低藥占比的初衷是降低虛高的藥品價(jià)格，改變以藥養(yǎng)醫(yī)的現(xiàn)狀，降低老百姓的醫(yī)療費(fèi)用?！鞍邢蛩幬镞M(jìn)入醫(yī)保后，醫(yī)院為了控制藥占比，會(huì)覺得這藥太貴我們不能進(jìn)，病人一看明明進(jìn)醫(yī)保了，你們醫(yī)院沒(méi)有藥，那我去別的醫(yī)院看病。這就造成了病源的流失。還有一種情況，醫(yī)院有這個(gè)藥，但是只開給關(guān)系戶，最終導(dǎo)致只有少數(shù)人從中受益。”一位不愿具名的醫(yī)生說(shuō)。他舉了個(gè)例子，某醫(yī)院原本擅長(zhǎng)治療多發(fā)性骨髓瘤，目前多發(fā)性骨髓瘤有兩個(gè)靶向藥物進(jìn)醫(yī)保了，來(lái)那度胺和硼替佐米，這兩個(gè)藥都非常貴，該醫(yī)院不肯進(jìn)藥，患者就轉(zhuǎn)到其他醫(yī)院治療去了。

對(duì)此，吳一龍認(rèn)為，這些問(wèn)題有解決的辦法?；踞t(yī)保的費(fèi)用里占最大比重的藥物是輔助用藥。所謂輔助用藥就是可能有一點(diǎn)好處，但是不知道好處在哪里，可用可不用的藥。

從2010年開始，肺癌靶向治療藥物進(jìn)入醫(yī)保范圍，廣州市是最早一批將靶向藥物納入醫(yī)保的城市。當(dāng)初廣州市醫(yī)保也擔(dān)心，用這么貴的藥，能不能付得起？作為專家，吳一龍從體系上設(shè)計(jì)了一套程序，一旦一個(gè)醫(yī)生開出了靶向藥物的處方，所有的輔助用藥就全部開不出去了。“我們不能要求醫(yī)生的道德高尚到什么程度，我們必須從體系上制度上去保證約束他。這樣算下來(lái)，吃靶向藥物的病人用的錢比以往還少了，一年下來(lái)花費(fèi)更低了。如果變成必須要用的藥物進(jìn)醫(yī)保，可用可不用的藥自費(fèi)，這樣會(huì)更合理?！?/p>

中國(guó)社會(huì)科學(xué)院公共政策研究中心主任朱恒鵬認(rèn)為，基本醫(yī)療保險(xiǎn)最大的作用是“保基本”，光靠基本醫(yī)保本身，很難承擔(dān)起重特大疾病發(fā)生的“災(zāi)難性支出”，患者及其家庭因病致貧、因病返貧的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。他建議：“我國(guó)應(yīng)建立多層次的醫(yī)療保障體系，通過(guò)發(fā)揮商業(yè)保險(xiǎn)、慈善救助以及社會(huì)公益等眾多渠道的作用，真正解決患者，特別是重特大疾病弱勢(shì)群體的保障問(wèn)題。”

藥為什么這么貴？

很多病人會(huì)被藥價(jià)嚇到，比如治療多發(fā)性骨髓瘤的美國(guó)藥來(lái)那度胺，一盒將近5.9萬(wàn)元（25毫克、21粒），一年費(fèi)用70多萬(wàn)元，是絕大多數(shù)患者無(wú)法承受的。

新藥貴得嚇人?！懊绹?guó)家庭醫(yī)生智庫(kù)”給出的2017年全球最貴藥物排行榜中，前五名分別為阿利潑金、苯丁酸甘油酯、罕見腦病藥物“Brineura”、卡谷氨酸、α-葡萄糖苷酶。位于榜首的阿利潑金用于治療載脂蛋白脂肪酶缺乏癥，一療程約762萬(wàn)元，足以買一輛勞斯萊斯汽車。即使排名第十的卡那津單抗，每年治療費(fèi)用也高達(dá)290萬(wàn)元。

世界上最昂貴的藥物，大都是治療罕見病的藥物，它們被稱為“孤兒藥”。目前世界上已確診的罕見病有7000多種，約占人類疾病的10%。以“孤兒藥”阿利潑金為例，其適應(yīng)癥的患病率僅為百萬(wàn)分之一，因此該藥在歐盟的市場(chǎng)容量只有150～200人。為維持利潤(rùn)，定價(jià)必然高，然而上市至今，也只有一位患者接受了治療。

除此之外，治療癌癥等重大疾病的藥物，價(jià)格也不便宜。隨著一些新藥的問(wèn)世，癌癥患者的生存期大大提高，比如易瑞沙10年間令晚期肺癌患者的中位生存期從14.1個(gè)月延長(zhǎng)至33.5個(gè)月，5年生存率從8%增長(zhǎng)到18%。但是，究竟有多少人用得起？在《我不是藥神》里，藥廠高管被簡(jiǎn)單地塑造成一個(gè)反派。

吳一龍說(shuō)：“新藥的研發(fā)成本很高，所有的藥物你不可能期盼它一出來(lái)就便宜得像大白菜。像大白菜一樣的話，藥廠就要賠本，賠本的事情誰(shuí)還會(huì)做呢？”

亞盛藥業(yè)的創(chuàng)始人楊大俊介紹，新藥研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)工程，不是一個(gè)簡(jiǎn)單的產(chǎn)品。制藥業(yè)有兩個(gè)“10”的說(shuō)法，即研發(fā)一個(gè)新藥平均要10年時(shí)間，花費(fèi)10億美元。單單是了解一個(gè)疾病發(fā)生的機(jī)理就要花20～25年的時(shí)間，之后的藥物研發(fā)還要10年?！白罱欢暧泻芏嗫拱┧幊霈F(xiàn)，是因?yàn)檫^(guò)去三四十年研究人員做了大量工作，早期研究工作把機(jī)理解決清楚。”

有數(shù)據(jù)表明，開發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用遠(yuǎn)不只這些，比如瑞士諾華公司，在1997年到2011年間研發(fā)費(fèi)用大概在836億美元，在這期間只批準(zhǔn)了21個(gè)新藥，平均算起來(lái)每個(gè)新藥花費(fèi)為40億美元，這其中還包含了很多研發(fā)失敗的項(xiàng)目。

以和記黃埔醫(yī)藥已經(jīng)提交上市申請(qǐng)的新藥呋喹替尼來(lái)說(shuō)，藥物前期試驗(yàn)花了四五年，臨床試驗(yàn)和分析數(shù)據(jù)花了五六年，總共耗時(shí)約10年，花費(fèi)約15億元才做出這個(gè)藥。目前，呋喹替尼還在國(guó)外進(jìn)行臨床試驗(yàn)，公司希望藥物能夠在全球上市。和記黃埔醫(yī)藥的蘇慰國(guó)博士是這款藥物研發(fā)的帶頭人，他一手設(shè)計(jì)了藥物的分子式并全程參與其中。據(jù)他介紹，新藥上市一般定價(jià)會(huì)相對(duì)比較高，這有很多考量?！叭绻麌?guó)內(nèi)定價(jià)1塊錢，國(guó)外上市定什么價(jià)呢？定價(jià)10塊錢賣不掉啊，人家會(huì)都來(lái)中國(guó)買。所以，剛上市的時(shí)候藥物定價(jià)會(huì)比較高，進(jìn)入醫(yī)保的時(shí)候可以把價(jià)格降下來(lái)。除此之外，企業(yè)還會(huì)對(duì)病人有慈善贈(zèng)藥作為補(bǔ)充?！?/p>

據(jù)知情人士透露，進(jìn)口抗癌藥在國(guó)內(nèi)的加價(jià)早已不是行業(yè)的秘密。按照規(guī)定，國(guó)內(nèi)醫(yī)院可在實(shí)際購(gòu)進(jìn)價(jià)的基礎(chǔ)上加價(jià)10%～15%。也就是說(shuō)，成本越高的進(jìn)口藥，醫(yī)院賺到的差價(jià)就越高。不僅如此，從藥物出廠定價(jià)到醫(yī)院藥房，中間的環(huán)節(jié)渠道存在太多的灰色空間。

最近，施貴寶和默沙東公司相繼在中國(guó)上市的腫瘤免疫藥物PD1的價(jià)格尚未公布。據(jù)業(yè)內(nèi)人士說(shuō)定價(jià)很可能是全球價(jià)格，每月1.5萬(wàn)～2萬(wàn)左右。此人分析，國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品很快也要上市，施貴寶和默沙東可能不會(huì)在價(jià)格上競(jìng)爭(zhēng)，早期也不會(huì)形成直接的競(jìng)爭(zhēng)，因?yàn)樗幬铽@批的適應(yīng)癥不同。中國(guó)的產(chǎn)品局限在黑色素瘤和淋巴瘤，進(jìn)口的兩種產(chǎn)品還有肺癌、腎癌等適應(yīng)癥。

如果藥廠不降價(jià)，那么是否可以考慮像印度那樣強(qiáng)制仿制？在7月底《知識(shí)分子》舉辦的論壇上，《我不是藥神》里男主角的原型陸勇拋出了這個(gè)問(wèn)題。

所謂仿制藥，指的就是藥品生產(chǎn)廠家等著藥品的專利期過(guò)去，再進(jìn)行仿制和銷售的藥品。但在印度，專利的年限卻不是問(wèn)題，制藥公司強(qiáng)行仿制專利藥的事件屢見不鮮，印度當(dāng)局也在主動(dòng)寬容這類事件。

上世紀(jì)30年代，為打破歐美制藥壟斷，為窮人做“救命藥”的理念開始在印度扎根。為了讓仿制藥“名正言順”，印度1970年出臺(tái)的《專利法》規(guī)定“只保護(hù)制藥工藝，不保護(hù)藥品成分”，允許印度企業(yè)可以隨意仿制生產(chǎn)任意一種藥品，只要制藥工藝不太一樣就行?！秾＠ā奉C布后，仿制藥公司開始在印度大行其道，除了制藥商，最大的受益者是窮人?！秾＠ā奉C布后的30多年間，印度仿制藥快速增長(zhǎng)。其中，制藥企業(yè)數(shù)量從1970年的2257家，增長(zhǎng)到1980年的5156家，2005年超過(guò)了2.3萬(wàn)家。

1995年印度還推出“專利強(qiáng)制許可制度”。當(dāng)一家公司研發(fā)一種新藥，獲得專利后禁止任何人在一段特定時(shí)間內(nèi)制造該藥物，保護(hù)專利。為了收回研發(fā)成本，公司通常定價(jià)很高。專利到期后，其他制造商才可以復(fù)制并推銷自己的仿制版。

“強(qiáng)制許可”的規(guī)定意味著，當(dāng)民眾買不起高價(jià)的專利藥時(shí)，無(wú)論專利保護(hù)期是否結(jié)束，都允許該藥品直接被仿制。此類強(qiáng)制許可原本在別國(guó)只應(yīng)用于艾滋病及大規(guī)模傳染病相關(guān)藥物，但印度將其覆蓋面大大放寬。根據(jù)無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織（MSF）2005年的一份報(bào)告，印度的仿制藥讓艾滋病治療的費(fèi)用從1萬(wàn)美元降到200美元左右。

有報(bào)道稱，德國(guó)拜耳公司的肝癌藥物多吉美專利保護(hù)期到2021年，但印度制藥公司早在2000年前就開始仿制銷售。拜耳公司曾于2011年提起訴訟，但仍被印度“強(qiáng)制許可”。印度專利局的理由是“拜耳藥物太貴，普通民眾消費(fèi)不起”。

仿制藥對(duì)應(yīng)的是具有專利保護(hù)的原研藥，在印度正規(guī)渠道購(gòu)買的仿制藥不是假藥，療效有保證，但價(jià)格卻只有歐美原研藥的20%～40%，有的甚至只有10%。除了印度政府對(duì)“強(qiáng)制許可”條款的大尺度利用，印度本身的制藥水平也處于世界前列。這就導(dǎo)致印度仿制藥品不僅價(jià)格低廉，質(zhì)量也有保證。因此，盡管受到法律的約束，但癌癥患者和家屬仍像飛蛾撲火一般尋找印度抗癌藥的代購(gòu)。

但是，各方人士都認(rèn)為效仿印度的做法不妥，是專利保護(hù)的倒退。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師張琤說(shuō)：“做創(chuàng)新藥要花一個(gè)人生命中相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，風(fēng)險(xiǎn)非常高，很可能失敗，前期要投入非常多錢做這件事情。如果沒(méi)有任何專利保護(hù)，意味著一旦你獲得成功，其他人就可以搭順風(fēng)車，免費(fèi)使用你的勞動(dòng)成果，肯定會(huì)極大挫傷醫(yī)藥研發(fā)的積極性。”

那么，專利保護(hù)對(duì)創(chuàng)新到底意味著什么？張琤介紹，有人做過(guò)全行業(yè)分析，在所有的行業(yè)里，專利對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)可能是最重要的。如果沒(méi)有專利保護(hù)，醫(yī)藥行業(yè)用于研究與試驗(yàn)發(fā)展的投入會(huì)下降64%，這在其他行業(yè)的影響只有8%。

另外一個(gè)研究表明，如果把所有行業(yè)分三個(gè)類別：第一個(gè)類別專利是非常重要的，第二個(gè)類別專利比較重要，第三個(gè)類別專利不太重要，那么第一個(gè)類別里只有一個(gè)行業(yè)——制藥業(yè)。

“1987年，我國(guó)《專利法》開始實(shí)施時(shí)是不保護(hù)藥物的，第一次將藥物作為產(chǎn)品保護(hù)是在1992年《專利法》修改時(shí)。當(dāng)時(shí)有一個(gè)大背景，中國(guó)要加入WTO，我們跟美國(guó)之間進(jìn)行談判。最近國(guó)家在討論《專利法》第五次修改，在中國(guó)，專利保護(hù)肯定是越來(lái)越強(qiáng)的，絕對(duì)不可能再退回到?jīng)]有專利保護(hù)的情況?！睆堝P說(shuō)。

“走印度的道路對(duì)創(chuàng)新是很大的打擊?！碧K慰國(guó)認(rèn)為，只有大力發(fā)展制藥業(yè)，提倡創(chuàng)新，百花齊放，研發(fā)出更多的國(guó)產(chǎn)藥，才是解決藥價(jià)貴的正途。