中藥材大品種全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新研究的模式構(gòu)建△

孫曉波，劉海濤

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所 中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥干預(yù)糖脂代謝紊亂性疾病藥效評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室/中藥(天然藥物)創(chuàng)新藥物研發(fā)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193)

中藥材作為中醫(yī)藥事業(yè)傳承和發(fā)展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，是關(guān)系國(guó)計(jì)民生的戰(zhàn)略性資源。中藥材的有效利用和創(chuàng)新發(fā)展匯集了中藥的臨床價(jià)值、科技價(jià)值、生態(tài)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值，對(duì)于中藥產(chǎn)業(yè)的科學(xué)發(fā)展、大健康產(chǎn)業(yè)的引領(lǐng)支撐、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的調(diào)整升級(jí)、臨床用藥的安全可靠、生態(tài)環(huán)境的改善保護(hù)，具有十分重要的意義。

中藥材全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新研究以中藥農(nóng)業(yè)為基礎(chǔ)，中藥工業(yè)為主體、中藥商業(yè)為紐帶，包含了中藥材種植(養(yǎng)殖)、產(chǎn)地初加工，飲片(含配方顆粒)炮制加工，中成藥及健康產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)、倉(cāng)儲(chǔ)流通、銷售使用等，涵蓋了中藥材源頭生產(chǎn)到終端產(chǎn)品流通的各個(gè)環(huán)節(jié)，其中，質(zhì)量控制貫穿中藥材從“地頭”到“床頭”的全過程全周期，通過中藥材種植、加工、流通及其經(jīng)營(yíng)主體的無縫對(duì)接，實(shí)現(xiàn)中藥材一二三產(chǎn)業(yè)深度融合，以產(chǎn)業(yè)鏈帶動(dòng)創(chuàng)新鏈，形成種好藥、創(chuàng)好藥、制好藥、用好藥的漸進(jìn)循環(huán)模式。中藥現(xiàn)代化20年的歷程，涌現(xiàn)出一批應(yīng)用廣泛、綜合帶動(dòng)性強(qiáng)、市場(chǎng)價(jià)值大、產(chǎn)業(yè)鏈相對(duì)完備的中藥材，如：人參、三七、阿膠、肉蓯蓉等，彰顯了強(qiáng)大的經(jīng)濟(jì)拉動(dòng)作用，這類品種被行業(yè)內(nèi)統(tǒng)稱為中藥材大品種，其已成為中藥產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效升級(jí)的重要突破口。中藥材大品種全產(chǎn)業(yè)鏈的創(chuàng)新研究模式必將有效提升中醫(yī)藥對(duì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的貢獻(xiàn)度、對(duì)脫貧攻堅(jiān)的精準(zhǔn)度、對(duì)綠色發(fā)展的帶動(dòng)度，為經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展增添新動(dòng)力。

下面以三七為例，介紹一下其全產(chǎn)業(yè)鏈的創(chuàng)新研究模式與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

三七Panaxnotoginseng(Burk.) F.H.Chen是五加科人參屬多年生草本植物，起源于2500萬年前第三紀(jì)古熱帶山區(qū)。三七首次明確記載于《本草綱目》(1578年)，“味微甘而苦，頗似人參之味。凡杖撲傷損，瘀血淋漓者，隨即嚼爛罨之即止，青腫即消散。若受杖時(shí)，先服一、二錢，則血不沖心，杖后尤宜服之，產(chǎn)后服亦良。大抵此藥氣溫，味甘微苦，乃陽(yáng)明、厥陰血分之藥，故能治一切血病”[1]，詳細(xì)描述了三七止血和治療金瘡的神奇功效。作為品質(zhì)穩(wěn)定、療效顯著的中藥材，三七散瘀止血、消腫定痛的傳統(tǒng)功效一直被世人所公認(rèn)[2]，享有“金不換”“南國(guó)神草”“參中之王”等美譽(yù)。

人們對(duì)三七功效的認(rèn)識(shí)及應(yīng)用基本上是基于中醫(yī)臨床的經(jīng)驗(yàn)摸索與積累，直到20世紀(jì)70年代仍然主要圍繞傳統(tǒng)功效“散瘀止血，消腫定痛”的臨床應(yīng)用，市場(chǎng)用量不大，具有一定的局限性。20世紀(jì)80年代以來，尤其是經(jīng)過中藥現(xiàn)代化20年的發(fā)展，三七的臨床應(yīng)用已由傳統(tǒng)的治療跌打損傷擴(kuò)展到心腦血管領(lǐng)域，并在預(yù)防和治療心腦血管系統(tǒng)疾病及康復(fù)保健等方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＨ叩纳鐣?huì)需求量從20世紀(jì)80年代的0.12萬噸增加到目前的1.2萬噸左右。目前，三七種植面積超過70萬畝(1畝≈667 m2)，年產(chǎn)量大約4.5萬噸，以三七為原料的中成藥制劑有400多種，含有三七的中成藥制劑批文3000多個(gè)，使用三七作為產(chǎn)品原料的中藥企業(yè)有1500余家，相關(guān)產(chǎn)品年銷售收入達(dá)500億元，三七已成為我國(guó)近幾年發(fā)展最快的中藥材大品種。

隨著人們對(duì)三七藥用價(jià)值認(rèn)識(shí)的不斷提升，制約其發(fā)展和應(yīng)用的諸多問題也日益凸現(xiàn)：種質(zhì)退化，種植技術(shù)不規(guī)范，產(chǎn)量及品質(zhì)不穩(wěn)定，傳統(tǒng)功效的現(xiàn)代臨床應(yīng)用物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制不清楚，資源綜合利用、產(chǎn)品開發(fā)深度和廣度不足，產(chǎn)業(yè)化能力與水平難以滿足日益增長(zhǎng)的臨床用藥需求，產(chǎn)品的質(zhì)量保障及工業(yè)化水平亟待提升，產(chǎn)業(yè)鏈相對(duì)單一、脫節(jié)等。對(duì)于中藥材全產(chǎn)業(yè)鏈而言，種好藥需要有優(yōu)質(zhì)的種質(zhì)資源和規(guī)范的種植、采收、加工技術(shù)與管理，生產(chǎn)出品質(zhì)可靠的中藥材；創(chuàng)好藥需要有深入系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)其新的藥用價(jià)值，并經(jīng)過多學(xué)科融合，研發(fā)出安全、有效的創(chuàng)新藥物以滿足未被滿足的臨床需求；制好藥需要有好的原料，明確的活性成分，規(guī)范的生產(chǎn)工藝及嚴(yán)格的質(zhì)量控制；用好藥需要有藥效物質(zhì)與作用機(jī)制支撐下的準(zhǔn)確臨床定位及科學(xué)使用方法。

自20世紀(jì)80年代起，我們系統(tǒng)開展了三七的基礎(chǔ)及應(yīng)用開發(fā)研究，創(chuàng)新性地提出了中藥材全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)與綜合利用的原創(chuàng)思維，創(chuàng)建了基于系統(tǒng)生物學(xué)原理的集植物育種、栽培、化學(xué)物質(zhì)發(fā)現(xiàn)、藥效機(jī)制破解、工藝過程自動(dòng)化控制的基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究及循證醫(yī)學(xué)研究為一體的關(guān)鍵技術(shù)與方法，歷經(jīng)理論創(chuàng)新，技術(shù)突破及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，形成了以理論、策略、技術(shù)、路徑為支撐的高品質(zhì)中藥材規(guī)范化、規(guī)模化種植與創(chuàng)新藥物研發(fā)、臨床定位、大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化、市場(chǎng)化的“杠鈴”型創(chuàng)新模式，引領(lǐng)了中藥材大品種的全產(chǎn)業(yè)鏈綜合開發(fā)與利用。

1 三七新品種選育及規(guī)范化種植技術(shù)體系建立

針對(duì)三七種植無新品種、種質(zhì)資源需求量大、群體小、性狀多的問題，建立了符合中藥特點(diǎn)的三七遺傳特性及表型與活性成分含量相關(guān)聯(lián)的三七種質(zhì)資源評(píng)價(jià)技術(shù)[3-4]。在系統(tǒng)評(píng)價(jià)現(xiàn)有種質(zhì)資源的基礎(chǔ)上，歷時(shí)14年，發(fā)掘了育種目標(biāo)性狀突出的優(yōu)異種質(zhì)，培育了新品種“苗鄉(xiāng)三七1號(hào)”和“滇七1號(hào)”，結(jié)束了三七人工種植400年無新品種的歷史，兩個(gè)新品種在抗逆性、存苗率、單株重、皂苷含量及單位面積產(chǎn)量均有顯著提高[5-7]。針對(duì)三七藥材質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，創(chuàng)新性地開展了三七種植環(huán)境、施肥、病蟲害防控、農(nóng)藥使用等四大關(guān)鍵環(huán)節(jié)的系統(tǒng)研究，建立了國(guó)內(nèi)高品質(zhì)的GAP基地，建立了《地理標(biāo)志產(chǎn)品 文山三七》國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，首次獲得了日本JAS、美國(guó)NOP及歐盟BCS三大國(guó)際有機(jī)認(rèn)證，實(shí)現(xiàn)了三七高皂苷、低殘留、低重金屬含量等優(yōu)質(zhì)藥材目標(biāo)，為血塞通等明星產(chǎn)品的生產(chǎn)提供了大量的優(yōu)質(zhì)三七藥材原料。

2 三七活性成分辨識(shí)及功效相關(guān)質(zhì)控技術(shù)建立

集成色譜-光譜技術(shù)對(duì)生三七和熟三七的化學(xué)成分進(jìn)行了分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定，發(fā)現(xiàn)了一系列新的化合物，通過活性追蹤，確認(rèn)了生三七、熟三七各自的關(guān)鍵活性成分，為闡明三七“生攆熟補(bǔ)”的傳統(tǒng)理論和臨床應(yīng)用提供了新的科學(xué)依據(jù)[8-16]。

通過對(duì)三七總皂苷及單體皂苷的活性研究，率先開展了以功效與活性導(dǎo)向下的三七產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[17-18]，創(chuàng)建了以活性為導(dǎo)向的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制技術(shù)，首次建立了人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1、人參皂苷Rd、人參皂苷Re為主要指標(biāo)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與指紋圖譜分析方法，被納入《中華人民共和國(guó)藥典》，形成了活性成分導(dǎo)向下藥材、中間體和成品制劑“三位一體”的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。通過吸附層析技術(shù)、超濾膜過濾技術(shù)，結(jié)合梯度洗脫模式和三相純化策略，成功開發(fā)了多單元組合的自動(dòng)化、工業(yè)化皂苷生產(chǎn)新工藝，使得三七莖葉和剪口總皂苷的產(chǎn)率分別提高了3%和5%，同時(shí)首次實(shí)現(xiàn)原人參二醇型和三醇型皂苷工業(yè)化分離，收率達(dá)到80%。通過新型真空干燥技術(shù)、工業(yè)智能化生產(chǎn)技術(shù)等，對(duì)三七總皂苷注射劑設(shè)置了533個(gè)質(zhì)控點(diǎn)，有效保證了注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定，并提高了效率，降低了成本。

3 三七關(guān)鍵活性物質(zhì)及靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)技術(shù)

通過構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)、藥理學(xué)等多元化整合藥理學(xué)技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)三七用于治療心、腦、糖尿病血管性病變的重要物質(zhì)基礎(chǔ)及關(guān)鍵靶點(diǎn)。

3.1 揭示了三七中具有心血管活性的主要成分

研究證明了三七心血管保護(hù)作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要是三七皂苷R1、山柰酚(三七黃酮)、人參皂苷Rb1等。三七皂苷R1通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵靶蛋白GRP78，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[19]，抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化，減少心肌的炎癥反應(yīng)[20]。山柰酚通過抑制p53 信號(hào)和ERK/MAPK 途徑，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[21]。人參皂苷Rb1的保護(hù)作用主要是通過調(diào)節(jié)雌激素受體激活PI3K/Akt通路產(chǎn)生抗細(xì)胞凋亡作用[22]。

3.2 首次發(fā)現(xiàn)三七神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)的分子機(jī)制

三七中主要活性成分三七皂苷R1通過激活雌激素受體依賴的PI3K/Akt信號(hào)通路，活化Nrf2/ARE信號(hào)通路，上調(diào)HO-1，抑制NADPH 氧化酶和線粒體來源的超氧化物發(fā)揮顯著的抗腦缺血作用[23-24]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1和七葉膽苷ⅩⅦ可顯著抑制Aβ25-35誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，顯著改善APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。利用雙報(bào)告基因技術(shù)建立雌激素受體反應(yīng)元件轉(zhuǎn)染PC12細(xì)胞模型，首次發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1和七葉膽苷ⅩⅦ均可激活ERα，增強(qiáng)ERE活力，活化PI3K/Akt信號(hào)通路。首次發(fā)現(xiàn)七葉膽苷ⅩⅦ對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞自噬體滯留具有明顯的抑制作用[25-27]。三七皂苷R2可抑制氧化應(yīng)激和線粒體依賴的凋亡信號(hào)通路的活化[28]。上述三種單體化合物可能會(huì)成為防治神經(jīng)退行性疾病的候選新藥，具有潛在的開發(fā)價(jià)值和較好的新藥研發(fā)前景。

3.3 闡明自主研發(fā)治療冠心病的復(fù)方制劑冠心丹參滴丸的主要活性成分

丹酚酸B通過PI3K/Akt信號(hào)通路發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡的作用[29]。山奈酚通過抑制激活p53信號(hào)和ERK/MAPK途徑，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[21]。三七皂苷R1通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化，減少心肌的炎癥反應(yīng)[20]。揮發(fā)油類成分則明顯改善微循環(huán)作用，同時(shí)增加其有效成分的吸收，體現(xiàn)了冠心丹參滴丸中多個(gè)有效成分與疾病相關(guān)多個(gè)靶點(diǎn)之間相互作用，相互調(diào)節(jié)的結(jié)果。

3.4 創(chuàng)立“阿理療法”，解析聯(lián)合用藥的科學(xué)價(jià)值、臨床價(jià)值，提升市場(chǎng)價(jià)值

創(chuàng)立了“阿理療法”，即阿司匹林與理洫王牌血塞通軟膠囊(以下簡(jiǎn)稱理洫王)聯(lián)合使用治療心腦血管疾病。研究結(jié)果顯示阿司匹林與理洫王聯(lián)合使用在減少腦缺血再灌注損傷引起的腦梗死體積、改善神經(jīng)功能缺損、減少血小板最大聚集率、血清抗炎、降低血漿同型半胱氨酸、改善凝血與纖溶系統(tǒng)、保護(hù)海馬組織神經(jīng)細(xì)胞等方面，優(yōu)于單用阿司匹林。同時(shí)，理洫王能顯著減輕阿司匹林所致大鼠胃粘膜損傷、十二指腸微絨毛損傷，可顯著抑制阿司匹林所致大鼠血漿胃泌素和胃動(dòng)素的降低。研究中首次采用活體成像技術(shù)，直觀展示藥效結(jié)果。此研究以實(shí)驗(yàn)科學(xué)的方式證實(shí)了理洫王既能協(xié)同增強(qiáng)了阿司匹林的抗炎作用和抗腦卒中的療效，又能通過獨(dú)有的靶蛋白減輕了阿司匹林的副作用，發(fā)揮協(xié)同增效、減少不良反應(yīng)的作用，為臨床防治腦卒中提供了新思路，揭示了中醫(yī)藥在重大疾病防治，特別是心腦血管等慢性疾病上具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，并且在與西藥聯(lián)合用藥方面體現(xiàn)出協(xié)同增效、降低不良反應(yīng)的巨大優(yōu)勢(shì)和臨床應(yīng)用前景，提示中西藥聯(lián)用將是解決重大慢性疾病的重要臨床途徑之一。

4 三七創(chuàng)新藥物及大健康產(chǎn)品

自20世紀(jì)80年代，在傳統(tǒng)功效研究的基礎(chǔ)上，利用已獲得的植物化學(xué)、藥效學(xué)、藥理作用機(jī)制的成果，通過民間驗(yàn)方整理、臨床用藥經(jīng)驗(yàn)梳理和三七藥性理論研究，率先開發(fā)了基于三七及三七總皂苷為主要原料的血塞通系列產(chǎn)品(血塞通軟膠囊、血塞通顆粒、血塞通片、血塞通注射液、血塞通滴丸、無糖型血塞通顆粒、注射用血塞通(凍干))，主要用于治療心腦血管疾病，開創(chuàng)了三七應(yīng)用的嶄新領(lǐng)域，形成了以三七及其皂苷為主要原料的系列中成藥大品種群，創(chuàng)造了世界植物藥單品種劑型最多的典范，包括注射劑(水劑、凍干粉)、片劑、膠囊劑、滴丸劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑等，形成了巨大的市場(chǎng)規(guī)模。

近年來，通過進(jìn)一步的研究開發(fā)，實(shí)現(xiàn)了三七資源利用的新突破(有效部位、有效成分、組分配伍)。創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)了三七總皂苷及三七皂苷R1對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的顯著治療作用，劑量依賴性減輕視網(wǎng)膜微血管病變，定量結(jié)果表明其能夠減輕視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞丟失，療效程度顯著高于二甲雙胍，為其總皂苷制劑在FDA/IND 注冊(cè)提供了科學(xué)依據(jù)。

資源綜合利用優(yōu)勢(shì)明顯的三七有效組分新制劑的開發(fā)。以三七葉為原料，以藥效學(xué)研究結(jié)果為導(dǎo)向，分離純化三七總皂苷和總黃酮，一種技術(shù)兼顧二類組分，且療效高于單組分，用于治療缺血性腦中風(fēng)瘀血阻絡(luò)證，獲得1項(xiàng)發(fā)明專利，并完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，且已證明作用效果明顯強(qiáng)于單獨(dú)應(yīng)用三七總皂苷，該項(xiàng)研究正在申請(qǐng)新藥證書，并獲得重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持。

多靶調(diào)控、組方精致的三七組分組合物創(chuàng)新中藥開發(fā)。創(chuàng)新性提出利用藥理模型與計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)相結(jié)合的研究思路，將三七葉總皂苷與山楂葉總黃酮配伍組合，研制開發(fā)治療缺血性腦中風(fēng)的創(chuàng)新中藥。另一個(gè)組分配伍“三七總皂苷+小檗堿”，用于治療糖尿病及合并癥的創(chuàng)新藥物研究已獲授權(quán)專利。

三七微量成分新制劑的開發(fā)。創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)三七中微量成分三七素可用于治療化療藥物導(dǎo)致血小板減少癥，正在研制開發(fā)化藥一類新制劑。目前已經(jīng)完成FDA 的IND 申請(qǐng)，促進(jìn)了三七制劑臨床應(yīng)用的國(guó)際化進(jìn)程。

通過不斷的研究，我們創(chuàng)建了以三七藥材品質(zhì)為支撐，活性物質(zhì)為基礎(chǔ)，質(zhì)量控制為保障，藥效機(jī)制為引導(dǎo)，臨床準(zhǔn)確定位為核心的系統(tǒng)關(guān)鍵技術(shù)，基于傳統(tǒng)功效，發(fā)現(xiàn)新的臨床價(jià)值與用途，引領(lǐng)開發(fā)了一批以三七為主要原料的原創(chuàng)藥物，在心、腦、糖尿病等血管性疾病的新藥研發(fā)與臨床應(yīng)用方面，對(duì)國(guó)內(nèi)1500余家以三七作為產(chǎn)品原料的中藥企業(yè)，400多種以三七為原料的中成藥制劑的市場(chǎng)化發(fā)展提供了間接支撐，為形成三七類產(chǎn)品巨大的市場(chǎng)規(guī)模做出了突出貢獻(xiàn)，產(chǎn)生了巨大的直接與間接經(jīng)濟(jì)與社會(huì)效益。

利用構(gòu)建的多元化整合藥理學(xué)技術(shù)體系，闡明了三七作為心腦血管及神經(jīng)退行性疾病治療藥物應(yīng)用的關(guān)鍵藥效物質(zhì)、作用機(jī)制，對(duì)三七的臨床應(yīng)用給予了全新的闡釋，為促進(jìn)三七成為我國(guó)心腦血管性疾病防治應(yīng)用中最為廣泛的植物藥作出了重要貢獻(xiàn)，顯著提升了三七的藥用資源價(jià)值、科學(xué)價(jià)值、臨床價(jià)值及中藥材國(guó)際有機(jī)認(rèn)證、中藥國(guó)際注冊(cè)能力，為引領(lǐng)中藥材大品種發(fā)展及國(guó)際化提供了新的路徑。

中藥材大品種具有重要的臨床價(jià)值、科技價(jià)值、生態(tài)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。各省市陸續(xù)出臺(tái)了一系列政策、規(guī)劃用于培育中藥材大品種，然而，在規(guī)模化種植(養(yǎng)殖)的200多種常用大宗中藥材中，真正實(shí)現(xiàn)全產(chǎn)業(yè)鏈無縫鏈接的，形成像“人參、三七”這樣的中藥材大品種、大品牌、大產(chǎn)業(yè)相對(duì)較少。因此，要繼續(xù)堅(jiān)持創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，科技引領(lǐng)，以三七全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)新研究模式為藍(lán)本，實(shí)施中藥材大品種戰(zhàn)略，通過基礎(chǔ)研究、共性關(guān)鍵技術(shù)突破、產(chǎn)品創(chuàng)制及集成示范應(yīng)用，培育大品種，塑造大品牌，實(shí)現(xiàn)一二三產(chǎn)業(yè)融合發(fā)展，提升中藥材產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈，推動(dòng)中藥材產(chǎn)業(yè)發(fā)展，發(fā)揮中藥材在大健康領(lǐng)域和精準(zhǔn)扶貧戰(zhàn)略中的主導(dǎo)作用。

[1] 劉衡如點(diǎn)校.本草綱目[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1982.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.

[3] Wang D，Hong D，Koh H L，et al.Biodiversity in cultivated Panax notoginseng populations[J].Acta Pharmacologica Sinica，2008(9)：1137-1140.

[4] 張金渝，楊維澤，崔秀明，等.EST-SSR 標(biāo)記對(duì)三七選育品系的研究[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36(2)：97-101.

[5] 陳中堅(jiān)，王勇，曾江，等.三七植株的性狀差異及其對(duì)三七產(chǎn)量和質(zhì)量影響的調(diào)查研究[J].中草藥，2001(4)：357-359.

[6] 陳中堅(jiān)，崔秀明，孫玉琴，等.三七主要農(nóng)藝性狀的相關(guān)和通徑研究[J].中國(guó)中藥雜志，2004(1)：37.

[7] 孫玉琴，陳中堅(jiān)，黃天衛(wèi)，等.三七不同變異類型中皂苷的差異研究[J].中草藥，2010(6)：993-996.

[8] 楊崇仁，崔占和，伍明珠，等.生三七和熟三七皂甙成分的分離與鑒定[J].中藥通報(bào)1985，10(9)：417-418.

[9] 滕榮偉，李海舟，王德祖，等.三七皂苷NMR研究II—3個(gè)原人參二醇型雙糖鏈配糖體的NMR信號(hào)全歸屬[J].波譜學(xué)雜志 2002，19(1)：25-32.

[10] Teng R W，Li H Z，Wang D Z，et al.Complete assignment of 1H and 13C NMR data for nine protopanaxatriol glycosides[J].Magnetic Resonance in Chemistry 2002，40(7)：483-488.

[11] 王東，李海舟，陳可可，張穎君，楊崇仁.三七地下部分皂甙成分的HPLC比較分析[J].云南植物研究 2005，27(6)：686-690.

[12] Wang X Y，Wang D，Ma X X，et al.Notoginsenosides FP1 and FP2，Two new dammarane-type bisdesmosides from the fruit pedicels of Panax notoginseng[J].Helvetica Chimica Acta 2008，91：60-66.

[13] Chen J T，Li H Z，Wang D，et al.New dammarane monodesmosides from the acidic deglycosylation of notoginseng leaf saponins[J].Helvetica Chimica Acta 2006，89(7)：1442-1448.

[14] Li H Z，Teng R W，Yang C R.A novel hexanordammarane glycoside from the roots of Panax notogenseng[J].Chinese Chemical Letters 2001，12(1)：59-62.

[15] Teng R W，Li H Z，Zhang X M，et al.Tow new dammarane glycosides from the acid hydrolysis product of Panax notoginseng[J].Chinese Chemical Letters 2001，12(3)：239-242.

[16] Wang D，Liao P Y，Zhu H T，et al.The process of Panax notoginseng and the transformation of its saponin components[J].Food Chemistry.2012，132：1808-1813.

[17] Zhang Y，Han L F，Sakah K J，et al.Bioactive Protopanaxatriol Type Saponins Isolated from theRoots of Panax Notoginseng (Burk.) F.H.Chen[J].Molecules 2013，18，10352-10366.

[18] Teng R W，Li H Z，Wang D Z，et al.Hydrolytic reaction of plant extracts to generate molecular diversity：New dammarane glycosides from the mild acid hydrolysate of root saponins of Panax notoginseng[J].Helvetica Chimica Acta 2004，87(5)：1270-1278.

[19] Yu Y，Sun G，Luo Y，et al.Cardioprotective effects of Notoginsenoside R1 against ischemia/reperfusion injuries by regulating oxidative stress-and endoplasmic reticulum stress-related signaling pathways[J].Scientific Reports，2016，6(5)：21730.

[20] Sun B，Xiao J，Sun X B，et al.Notoginsenoside R1 attenuates cardiac dysfunction in endotoxemic mice：an insight into oestrogen receptor activation and PI3K/Akt signaling[J].British Journal of Pharmacology，2013，168(7)：1758-70.

[21] Xiao J，Sun G B，Sun B，et al.Kaempferol protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity in vivo and in vitro[J].Toxicology，2012，292(1)：53.

[22] Ai Q，Sun G，Luo Y，et al.Ginsenoside Rb1 prevents hypoxia-reoxygenation-induced apoptosis in H9c2 cardiomyocytes via an estrogen receptor-dependent crosstalk among the Akt，JNK，and ERK 1/2 pathways using a label-free quantitative proteomics analysis[J].Rsc Advances，2015，5(33)：26346-26363.

[23] Meng X，Sun G，Ye J，et al.Notoginsenoside R1-mediated neuroprotection involves estrogen receptor-dependent crosstalk between Akt and ERK1/2 pathways：A novel mechanism of Nrf2/ARE signaling activation[J].Free Radical Research，2014，48(4)：445.

[24] Meng X，Wang M，Wang X，et al.Suppression of NADPH oxidase-and mitochondrion-derived superoxide by Notoginsenoside R1 protects against cerebral ischemia-reperfusion injury through estrogen receptor-dependent activation of Akt/Nrf2 pathways[J].Free Radical Research，2014，48(7)：823-838.

[25] Ma B，Meng X，Wang J，et al.Notoginsenoside R1 attenuates amyloid-β-induced damage in neurons by inhibiting reactive oxygen species and modulating MAPK activation[J].International Immunopharmacology，2014，22(1)：151-159.

[26] Meng X，Wang M，Sun G，et al.Attenuation of Aβ 25-35-induced parallel autophagic and apoptotic cell death by gypenoside XVII through the estrogen receptor-dependent activation of Nrf2/ARE pathways[J].Toxicology & Applied Pharmacology，2014，279(1)：63-75.

[27] Meng X，Luo Y，Liang T，et al.Gypenoside XVII Enhances Lysosome Biogenesis and Autophagy Flux and Accelerates Autophagic Clearance of Amyloid-β through TFEB Activation[J].Journal of Alzheimers Disease，2016，52(3)：1135.

[28] Meng X B，Sun G B，Wang M，et al.P90RSK and Nrf2 Activation via MEK1/2-ERK1/2 Pathways Mediated by Notoginsenoside R2 to Prevent 6-Hydroxydopamine-Induced Apoptotic Death in SH-SY5Y Cells[J].Evidence-based Complementary and Alternative Medicine：eCAM，2013，2013(8)：971712.

[29] Wang M，Sun G B，Sun X，et al.Cardioprotective effect of salvianolic acid B against arsenic trioxide-induced injury in cardiac H9c2 cells via the PI3K/Akt signal pathway[J].Toxicology Letters，2013，216 (2-3)：100-107.