microRNAs與側(cè)枝循環(huán)形成的關(guān)系

劉路路，陳珍珍，任佳君，齊 超，王珺楠

(吉林大學第二醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 長春130041)

冠狀動脈側(cè)枝循環(huán)對于冠狀動脈疾病的患者至關(guān)重要。MicroRNAs(miRNAs)作為生物標志物,不僅可識別側(cè)枝循環(huán)良好與不良的患者，并且可為心血管疾病的提供新的治療靶點。本文將對microRNAs與側(cè)枝循環(huán)形成的關(guān)系做一概述。

1 建立側(cè)枝循環(huán)的臨床意義

研究顯示良好的側(cè)枝循環(huán)(CCC)對冠心病患者有益。這些側(cè)支動脈在有無冠心病的患者中均存在，其連接心外膜冠狀動脈，在其狹窄時有重塑和擴張的潛能，為受損心肌提供了另一種血液供應(yīng)來源。在冠心病患者中，急性心肌梗死的發(fā)病過程及預(yù)后最為嚴重，如果在心肌梗死早期建立代償性側(cè)枝循環(huán)，盡早恢復缺血心肌血液灌注，保護瀕死細胞，減少壞死面積，提高存活率[1]。

2 影響側(cè)枝循環(huán)建立的microRNAs

近年來，microRNAs(miRNAs)被確定為藥物干預(yù)的新靶點。miRNAs是一類長度約為21-23個核苷酸的RNA分子。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)miRNAs與心血管疾病的關(guān)系十分密切，尤其是參與急性心肌梗死早期側(cè)枝循環(huán)的建立，能夠使心肌的缺血、缺氧問題得到有效緩解，對心肌梗死早期治療及預(yù)后具有重要意義[2]。

2.1促進血管新生的miRNAs

2.1.1miR-21 李韶南等[3]研究表明實驗組中血漿miR-21水平高于對照組，且CCC良好組血漿中miR-21水平升高更明顯，與血漿中血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)水平呈正相關(guān)。已有多個研究證實VEGF可通過多種機制促進內(nèi)皮細胞遷移和增值從而促進血管生成[4,5]，miR-21可能通過VEGF參與血管形成。此外，Werber等[6]研究發(fā)現(xiàn)，人細胞上高表達miR-21可以通過PI3K/Akt/eNOS途徑減少細胞的凋亡，促進eNOS磷酸化和一氧化氮NO的產(chǎn)生，調(diào)控血管生成。

2.1.2miR-126 聶曉敏等[7]研究發(fā)現(xiàn)CCC良好組患者血漿中miR-126和VEGF水平高于CCC不良組，且良好組中miR-126與VEGF呈正相關(guān)；相反，側(cè)枝不良組和對照組中miR-126與VEGF不存在相關(guān)性，提示miR-126可以通過VEGF促進血管生成。任夢宇等[7]研究發(fā)現(xiàn)miR-126過表達時內(nèi)皮細胞負性調(diào)節(jié)因子spread1和PIK3R2含量都顯著降低，從而間接促進VEGF的表達而促進血管生成。

2.1.3miR-146a Wang等研究[8]表明CCC良好組血漿miR-146a水平高于對照組，而CCC不良組血漿miR-146a明顯低于對照組。VGEF-A也出現(xiàn)類似改變。miR-146a含量與rentrop分級呈正相關(guān)。推測miR-146a可能通過上調(diào)VEGF-A從而促進血管生成。

2.1.4miR-210和miR-424 miR-210在人類臍靜脈內(nèi)皮細胞缺氧狀態(tài)下表達明顯上調(diào)，增強VEGF含量促進內(nèi)皮細胞的增殖[9]。此外，miR-210 還可通過降低線粒體的代謝速率，使細胞能夠在缺氧條件下維持較長時間[10]。同時，在已知miR-210可以促進血管增殖的條件下，通過測量有氧和無氧24小時或者48小時后的血漿，發(fā)現(xiàn)血漿中的miR-210和miR-424含量在無氧時都較高，說明miR-424與miR-210可協(xié)同作用改善心肌缺血、缺氧后的血管新生[11]。

2.2抑制血管新生的miRNAs

2.2.1miR-24 Fiedler 等[12]發(fā)現(xiàn):miR-24在心梗后含量明顯升高，作用于mRNA可使內(nèi)皮細胞中轉(zhuǎn)錄因子GATA2(GATA binding protein 2) 和 P21基因激活蛋白激酶 PAK4(p21 protein-Cdc42/Racactivated kinase 4)的表達下降，抑制基底膜基質(zhì)豐富的毛細血管網(wǎng)吻合和血管內(nèi)皮細胞再生。另外陳偉等研究提示miR-24過表達可通過抑制eNOS和轉(zhuǎn)錄因子Sp1(Specificity protein 1)，使細胞增殖能力及遷移速度都降低[13]。

2.2.2miR-29 熊玉娟等[14]發(fā)現(xiàn)，當miR-29b過表達時，會使VEGF-3'UTR載體熒光素酶活性下降44%，同時還抑制HIF-1α活性，表明miR-29b可以通過降低VEGF和HIF-1α水平抑制血管生成，降低心肌肥厚的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b可通過TNF-α促進細胞凋亡，這可能與其抑制Akt磷酸化和Bcl-2表達有關(guān)[15]。除此之外，miR-29c可抑制PI3K/AKT/VEGF途徑，影響血管內(nèi)皮細胞生長[16]。

2.2.3miR-155 Wang等[17]研究不論是CCC良好組還是CCC不良組血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)均低于對照組,而CCC不良組血漿中miR-155明顯高于CCC良好組和對照組，且與Rentrop分級呈負相關(guān)。VCAM-1可以促進血管平滑肌增殖。miR-155主要通過2個靶基因抑制血管增殖，細胞因子信號抑制物-1(suppressor of cytokine signaling-1,SOCS-1)和AGTR1。SOCS-1參與細胞的增殖、分化而AGTR1是促進血管生長的因子[18]。

2.2.4miR-221和miR-222 聶曉敏等研究表明CCC不良組患者血漿中miR-221和miR-222水平明顯高于CCC良好組患者及健康對照組[19]，且miR-221、miR-222與干細胞因子(stem cell factor，SCF)受體c-kit和eNOS呈負相關(guān)，從而抑制血管分化、增殖。同時其還可以通過其他機制抑制血管增殖，如負性調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Ets1、Ets2,E盒結(jié)合鋅指蛋白等,抑制多種黏附分子如VCAM-1、細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、整合素相關(guān)蛋白CD47等[20]。

2.2.5miR-145 唐義信等研究發(fā)現(xiàn)隨著Rentrop分級的增加，血漿中VEGF增加，兩者呈正相關(guān)，而miR-145含量下降與Rentrop分級負相關(guān)，表明miR-145可以調(diào)控VEGF影響側(cè)枝形成[21]。其次miR-145過表達時細胞增殖能力明顯下降，同時細胞中的去整合素-金屬蛋白酶 17(Adisintegrin And Metalloprotease 17，ADAM17)水平也下降，而ADAM17可以促進細胞增殖[22]。

2.2.6其他 除上述外，還有多種miRNAs與抑制血管形成有關(guān)，如miR-92a,miR-185,miR-18a,miR-22,miR-26a,miR-141等，這些miRNAs均可通過不同的細胞通路或途徑最終阻止血管新生。

3 展望

通過檢測血漿中miRNAs，可了解心肌的儲備，協(xié)助做出診斷及在早期合理用藥。目前臨床上只能通過冠脈造影了解側(cè)枝循環(huán)的儲備，血管較細時易被忽略。但如果在心梗早期，通過測量血漿中的這些標志物，就可以盡快了解側(cè)枝循環(huán)的情況，給予拮抗劑或者是激活劑，及時恢復血液灌注，從而靶向治療，減少并發(fā)癥，挽救患者生命。

[1]Stoller M,Seiler C.Salient features of the coronary collateral circulation and its clinical relevance[J].Swiss Med Wkly，2015,145:w14154.

[2]Meder B,Keller A,Vogel B,et al.MicroRNA signatures in total peripheral blood as novel biomarkers for acute myocardial infarction[J].Basic Res Cardiol,2011,106(1):13.

[3]李韶南,劉 震,陳平安,等.循環(huán)微小RNA-21水平與穩(wěn)定性心絞痛患者側(cè)支循環(huán)形成的關(guān)系[J].中華老年心腦血管病雜志,2016,9:920.

[4]向本旭,劉婷婷,孫芳玲,等.VEGF相關(guān)信號通路在血管新生中的研究進展[J].中國比較醫(yī)學雜志,2015,(12):81.

[5]Franco CA,Blanc J,Parlakian A,et al.SRF selectively controls tip cell invasive behavior in angiogenesis[J].Development ,2013,140(11):2321.

[6]Weber M,Baker MB,Moore JP,et al.MiR-21 is induced in endothelial cells by shear stress and modulates apoptosis and eNOS activity[J].Biochem Biophys Res Commun,2010,393(4):643.

[7]任夢宇,遲路湘,歐書林.microRNA-126對VEGF介導血管生成的調(diào)控作用[J].第三軍醫(yī)大學學報 ,2016,20:2259.

[8]Wang JA-OX,Yan YA-O,Song D,et al.Reduced Plasma miR-146a Is a Predictor of Poor Coronary Collateral Circulation in Patients with Coronary Artery Disease[J].Biomed Res Int,2016,10(11):428.

[9]Fasanaro P,D'Alessandra Y,Di Stefano V,et al.MicroRNA-210 modulates endothelial cell response to hypoxia and inhibits the receptor tyrosine kinase ligand Ephrin-A3[J].J Biol Chem ,2008,283(23):15878.

[10]Chan SY,Zhang YY,Hemann C,et al.MicroRNA-210 controls mitochondrial metabolism during hypoxia by repressing the iron-sulfur cluster assembly proteins ISCU1/2[J].Cell Metab ,2009,10(4):273.

[11]趙海蘋,劉 萍,羅玉敏.MicroRNA-424參與多種疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制研究進展[J].中國比較醫(yī)學雜志,2016,9:76.

[12]Fiedler J,Jazbutyte V,Kirchmaier BC,et al.MicroRNA-24 regulates vascularity after myocardial infarction[J].Circulation,2011,124(6):720.

[13]陳 偉,莫國君,羅雪蘭,等.微小核糖核酸-24對內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因表達的調(diào)節(jié)及其對血管內(nèi)皮細胞管腔形成的影響[J].中國循環(huán)雜志 2016,8:797.

[14]熊玉娟,胡朝暉,邱峰,等.miR-29下調(diào)AKT信號通路中多個基因的表達[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,14:3871.

[15]曹運長,冷超群,文紅波,等.miR-29b對TNF-α誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖與凋亡的影響[J].醫(yī)學分子生物學雜志,2013,10(6):323.

[16]胡 赟.miR-29c通過胰島素樣生長因子1抑制人血管內(nèi)皮細胞遷移和血管生成的研究[D].重慶醫(yī)科大學,2015.

[17]Wang J,Yan Y,Song D,et al.The association of plasma miR-155 and VCAM-1 levels with coronary collateral circulation[J].Biomark Med,2017,11(2):125.

[18]Pankratz F,Bemtgen X,Zeiser R,et al.MicroRNA-155 Exerts Cell-Specific Antiangiogenic but Proarteriogenic Effects During Adaptive Neovascularization[J].Circulation,2015,131(18):1575.

[19]聶曉敏,蘇利霄,周雅婧,等.冠心病患者血漿微小RNA-221和微小RNA-222與側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)藥,2014,9(6):778.

[20]張雪梅,徐 新,陶 軍.MiR-221/222在動脈粥樣硬化相關(guān)性血管重塑中的作用[J].中華高血壓雜志,2016,(10):923.

[21]唐義信,孫 權(quán),朱靈萍,等.冠心病患者血漿中microRNA-145表達與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的相關(guān)性研究[J].中國心血管雜志,2015,(04):262.

[22]范 良.MiR-145抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移的機制研究[D].華中科技大學,2013.