阿德福韋酯致范可尼綜合征1例報告

鄭瑞琦，于慧慧，郭豐昌，胡玉琳

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，吉林 長春130000)

1 病例資料

患者男性，64歲，于2009年6月明確診斷為“慢性乙型肝炎”，應用拉米夫定抗病毒治療1年后出現(xiàn)HBVDNA反彈，YMDD變異，遂改用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療后HBVDNA定量逐漸下降，病情穩(wěn)定。2013年3月改用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療，病情穩(wěn)定。2014年10月開始出現(xiàn)間斷胸背部、腰部、雙下肢疼痛，當?shù)蒯t(yī)院診斷為“骨質(zhì)疏松”。自2015年8月開始胸背部疼痛加重，伴雙下肢肌無力、間斷手足抽搐，攙扶或拄拐可緩慢行走。2015年11月自覺胸痛加重，病程中否認脫發(fā)、皮疹、光過敏、雷諾氏現(xiàn)象、口腔潰瘍、口干、眼干、鼻干。既往史：有高血壓、糖尿病病史。查體：血 壓 126 /80 mm Hg ，攙扶入室，神志清楚，慢性肝病面容，雙手大魚際可見肝掌，胸廓對稱，T11、T12椎體壓痛及叩擊痛陽性，心、肺檢查陰性，腹部查體未見異常，可見膝外翻，各關節(jié)未見紅腫，壓痛陰性，肌張力正常，雙下肢肌力4級，雙下肢“4”字試驗( - ) ，雙髖關節(jié)過屈試驗( -) 。輔助檢查：堿性磷酸酶307.0U/L。尿酸 100 μmol/L。血磷 0.54 mmol/L，血鈣1.76 mmol/L。尿葡萄糖 3+，尿蛋白 1+。24小時鉀 46.6 mmol/24 h，24小時鈣3.0 mmol/24 h，24小時磷 22.1 mmol/24 h。尿KAP輕鏈 44.30 mg/L，尿LAM輕鏈 21.20 mg/L，尿α1微球蛋白 79.50 mg/L，尿β2微球蛋白 40.80 mg/L。25-羥維生素D26.3 ng/ml，乙肝病毒定量 <50 IU/ml，甲狀旁腺素、腫瘤標志物、ANA未見明顯異常。磁共振腰椎平掃：胸10椎體壓縮性骨折，胸11椎體骨折。骨密度檢測：骨質(zhì)疏松。結(jié)合患者癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果，考慮阿德福韋酯致Fanconi綜合征，停用阿德福韋酯，口服恩替卡韋0.5 mg /d，補充磷酸鹽、鈣劑，1個月后骨痛逐漸消失，肌力逐漸恢復正常，并逐漸可正常行走，3個月后實驗室檢查指標逐漸恢復。

2 討論

范可尼綜合征，是一種遺傳性或獲得性腎近曲小管非選擇性功能障礙，導致腎近曲小管對鈉、鉀、鈣、磷、葡萄糖、氨基酸、碳酸氫鹽及低分子蛋白等重吸收障礙[1-3]。范可尼綜合征的常見病因為：(1)遺傳性：如胱氨酸貯積癥、Wilson病等；(2)獲得性：血液系統(tǒng)疾?。喝缍喟l(fā)性骨髓瘤、輕鏈沉積??；自身免疫性疾?。喝绺稍锞C合征；毒物：如鉛、甲苯中毒等；藥物：馬兜鈴酸、慶大霉素及抗病毒的藥物如西多福韋，替諾福韋和阿德福韋酯等。臨床表現(xiàn)主要為骨痛、活動受限、骨骼發(fā)育畸形、成人骨軟化癥甚至骨折。輔助檢查表現(xiàn)為：腎性糖尿、磷酸鹽尿、腎性氨基酸尿、腎小管性蛋白尿、近端腎小管性酸中毒，低血磷、低血鈣、骨質(zhì)疏松，嚴重者可發(fā)展為腎衰竭[1-3]。

阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil ,ADV)作為核苷酸類似物的一種,用于慢性乙型病毒性肝炎的初始治療或?qū)追蚨退幍奶娲委煛ＥR床發(fā)現(xiàn)長期口服低劑量(<10 mg/d)ADV亦可導致近端腎小管損傷。其導致近端腎小管損傷的機制尚未完全明確，目前研究發(fā)現(xiàn)，腎小管有機陰離子轉(zhuǎn)運體1過度表達或多藥耐藥相關轉(zhuǎn)運蛋白2介導的轉(zhuǎn)運受到抑制時，ADV在近端小管蓄積，高濃度的ADV抑制近端腎小管上皮細胞內(nèi)線粒體DNA 的擴增，并抑制其氧化磷酸化，從而引起細胞壞死，進而導致近端小管重吸收磷酸鹽、葡萄糖、氨基酸、鈣及其他有機物等物質(zhì)的能力受損，從而導致低磷酸鹽軟骨癥[1]。且相關研究發(fā)現(xiàn)劑量、年齡和治療持續(xù)時間是ADV導致近端腎小管損害的獨立因素[5]。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，低劑量ADV(<10 mg/d)亦可引起腎小球損傷，表現(xiàn)為Scr及Cys-C增高及eGFR下降[4]。近期Iwata K等人報道了一例替諾福韋導致遠端腎小管損害的病例[6]。替諾福韋與ADV的分子結(jié)構(gòu)及作用機制相似，我們目前尚未發(fā)現(xiàn)ADV致遠端腎小管損害，但應高度警惕并積極進一步研究替諾福韋致遠端腎小管損害的機制。

本例患者服用5年ADV后出現(xiàn)逐漸加重的骨痛、肌無力及自發(fā)性骨折。實驗室檢查示：低血磷、低血鈣、糖尿、蛋白尿、腎早期損傷檢查指標明顯升高、骨質(zhì)疏松及自發(fā)性骨折，停用該藥，改用恩替卡韋并補充磷酸鹽、鈣劑后，骨痛、肌無力逐漸改善，實驗室指標逐漸恢復，上述符合阿德福韋酯致Fanconi綜合征的診斷。1年后隨訪患者癥狀已完全緩解，病情穩(wěn)定。

通過以上病例及相關文獻的學習后，有以下體會：1)盡管大型臨床試驗證明ADV 10mg /d的劑量是安全的。但長期使用極少數(shù)情況下仍對腎臟、骨骼有害[7]。且因骨軟化病常合并彌漫性骨痛，容易與肌肉骨骼疾病(如：骨質(zhì)疏松、骨軟化病、風濕性關節(jié)炎、脊柱關節(jié)病等)混淆，查閱文獻發(fā)現(xiàn)，甚至有誤診為骨轉(zhuǎn)移癌或多發(fā)性骨髓瘤[8,9]。ADV致Fanconi綜合征已有多例被報道，臨床醫(yī)生應引起足夠重視，詳細詢問病史，避免漏診、誤診的發(fā)生，盡量做到早診斷、早治療。2)ADV導致的Fanconi綜合癥常見臨床癥狀以骨痛為主，輔助檢查表現(xiàn)為低血磷、低血鈣、低血尿酸、糖尿、磷酸鹽尿、蛋白尿及骨量下降。3)查閱大量文獻，國內(nèi)外對該病的治療基本一致：藥物減量或恩替卡韋替代治療，并補充磷酸鹽、鈣劑是本病最常見的治療方案。4)臨床醫(yī)生處方該藥時應注意其副作用及隨訪，告知患者定期復查，出現(xiàn)骨痛、肌無力癥狀時及時就診。

[1]Zhu H,Yuan X,Tang L,et al.Clinical analysis of Fanconi syndrome induced by adefovir dipivoxil[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2015，23(4):302.(in Chinese)

朱 菡,袁 欣,唐 琳,等.阿德福韋酯致范可尼綜合征2例分析[J].中華肝臟病雜志,2015,23(4):302.

[2]Wang XB,Zhu XC,Huang XY,et al.Fanconi syndrome due to prolonged use of low-dose adefovirJ[J].Res Med Sci，2015，20(4):416.

[3]Wang SQ,Zhao N,Xin GJ．Fanconi syndrome with hypophosphatemic osteomalacia induced by low- dose adefovir dipivoxil[J].J Clin Hepatol,2016，32(1)：30.(in Chinese).

王守慶,趙娜,辛桂杰.低劑量阿德福韋酯致范可尼綜合征合并低磷性骨軟化癥1例報告[J]．臨床肝膽病雜志，2016，32(1):159.

[4]Mong NQ,Zhou JS,Cheng QG,et al.Association of cystatin C.Interleukin-6 and acute phase protein with chronic renal insufficiency[J].International Journal of Laboratory Medicin,2010,8(15);1673.

莫其農(nóng),周小梅,李春花,等.胱抑素C、白細胞介素6及急性時相蛋白與慢性腎功能不全的相關性研究、表現(xiàn)為范可尼綜合征的阿德福韋酯相關慢性腎臟病15例分析[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2010,8(15):1673.

[5]Lee YS,Kim BK,Lee HJ,et al.Pathologic Femoral Neck Fracture Due to Fanconi Syndrome Induced by Adefovir Dipivoxil Therapy for Hepatitis B[J].Clin Orthop Surg,2016,8(2):232.

[6]Iwata K,Nagata M,Watanabe S,et al.Distal renal tubular acidosis without renal impairment after use of tenofovir:a case report[J] BMC Pharmacol Toxicol,2016,17(1):52.

[7]Wang XB,Zhu XC,Huang XY.Fanconi syndrome due to prolonged use of low-dose adefovir[J].J Res Med Sci,2015,20(4):416.

[8]Li L,Dong GF,Zhang X,et al.Adefovir dipivoxil-induced Fanconi syndrome and hypophosphatemic osteomalacia associated with muscular weakness in a patient with chronic hepatitis B[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2011,31(11):1956.(in Chinese).

李玲,董光富,張曉,等.阿德福韋酯致Fanconi綜合征和低磷性骨軟化癥并進行性肌無力1例[J].南方大學醫(yī)學學報,2011,31(11):1956.

[9]Li X,Shen M,Sun WJ,et al.Misdiagnosis of Bone Metastasis Cancer After Using Adefovir Dipivoxi in a Hepatitis B Patient with Fanconi Syndrome.Indian J Hematol Blood Transfus[J].2016,32(Suppl 1):329.