谷胱甘肽片對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的治療效果

吳勤娟，管云柱

(福建省寧德市醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 寧德 352100)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種臨床上常見(jiàn)的妊娠中晚期并發(fā)癥，其發(fā)病率較高，容易導(dǎo)致胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫以及早產(chǎn)[1]。若沒(méi)有及時(shí)有效治療可能會(huì)影響分娩結(jié)局，甚至導(dǎo)致胎兒死亡，嚴(yán)重影響胎兒的生命安全。既往研究顯示，大多數(shù)ICP孕婦的門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)呈現(xiàn)輕至中度的升高，為正常水平的2～10倍[2-3]，血清膽汁酸(total bile acid，TBA)是診斷ICP的最主要的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，也是監(jiān)測(cè)病情及治療效果的重要指標(biāo)，無(wú)誘因的皮膚癢及血清TBA>10μmol/L可作為ICP診斷的依據(jù)[4]。因此，本研究隨機(jī)選取214例ICP患者作為研究對(duì)象，分析應(yīng)用谷胱甘肽片對(duì)患者的AST、TBA、ALT水平和分娩結(jié)局的影響，具體結(jié)果現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選取2013年3月至2017年4月間在寧德市醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的ICP孕婦214例作為研究對(duì)象，按照孕產(chǎn)婦入院時(shí)的單雙號(hào)作為隨機(jī)分組方案，將其分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組均107例。對(duì)照組中患者年齡為23～34歲，平均年齡為(26.43±5.28)歲；孕周為31～42周，平均孕周為(36.15±5.14)周；初產(chǎn)婦94例，經(jīng)產(chǎn)婦13例。實(shí)驗(yàn)組中患者年齡為22～35歲，平均年齡為(27.19±5.19)歲；孕周為31～42周，平均孕周為(36.72±5.07)周；初產(chǎn)婦97例，經(jīng)產(chǎn)婦10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者認(rèn)知功能正常，不伴有其他妊娠期并發(fā)癥者，無(wú)肝腎等器質(zhì)性疾病的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：35歲以上的高齡產(chǎn)婦，以往曾經(jīng)剖宮產(chǎn)的經(jīng)產(chǎn)婦，對(duì)本研究藥物存在用藥禁忌癥的產(chǎn)婦，存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。所有患者對(duì)本次研究均知情，且簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

兩組患者均給予一般處理，即保證患者的休息時(shí)間，臥床休息時(shí)應(yīng)盡可能選擇左側(cè)臥位，為了增加胎盤(pán)的血流量，必要時(shí)需給予間斷吸氧、高滲葡萄糖、維生素類(lèi)及能量合劑。

對(duì)照組患者采用熊去氧膽酸進(jìn)行治療，熊去氧膽酸(國(guó)藥準(zhǔn)字H31021950)用量為每次15mg/kg，每日1次，患者在睡前用藥，治療時(shí)間為2個(gè)孕周。實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，采用谷胱甘肽片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20100093)進(jìn)行治療，用藥方式為口服用藥，用量為2mg/次，每日3次，治療2個(gè)孕周。

1.3觀察指標(biāo)

測(cè)定并比較兩組患者的肝功能指標(biāo)血清TBA、ALT、AST水平，治療完成后，采用空腹靜脈抽血的方式進(jìn)行生物提取，并用羅氏Cobas8000全自動(dòng)生化分析儀對(duì)患者血清中TBA、ALT、AST水平進(jìn)行檢測(cè)。比較兩組患者的妊娠結(jié)局，包含正常自然分娩率、宮內(nèi)窘迫率、早產(chǎn)率、流產(chǎn)率和羊水污染率等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者的基線(xiàn)資料比較

兩組患者年齡、孕周、文化程度、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較均無(wú)顯著性差異(均P>0.05)，見(jiàn)表 1 。

項(xiàng)目對(duì)照組(n=107)實(shí)驗(yàn)組(n=107)t/χ2P年齡(歲)26.43±5.2827.19±5.191.060.31孕周(周)36.15±5.1436.72±5.070.820.37文化程度0.170.92 初中及以下23(21.50)24(22.43) 高中和中專(zhuān)33(30.84)35(32.71) 大專(zhuān)及以上51(47.66)48(44.86)BMI(kg/m2)36.85±0.4736.92±0.481.080.31

2.2兩組患者在治療前后的肝功能比較

在治療前，兩組患者的肝功能指標(biāo)AST、TBA、ALT均無(wú)顯著性差異(均P>0.05)；兩組患者在治療后，肝功能指標(biāo)均比治療前顯著降低(均P<0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組患者的AST、TBA、ALT數(shù)值比對(duì)照組的顯著降低(均P<0.05)，見(jiàn)表 2 。

項(xiàng)目對(duì)照組(n=107)實(shí)驗(yàn)組(n=107)tPAST(IU/L) 治療前103.27±20.37106.18±18.05-1.110.31 治療后24.87±4.2712.67±2.31 25.99<0.01 t38.9753.16 P<0.01<0.01TBA(μmol/L) 治療前104.38±16.39106.15±17.160.770.17 治療后21.97±7.199.90±2.0416.71<0.01 t47.6357.61 P<0.01<0.01

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

項(xiàng)目對(duì)照組(n=107)實(shí)驗(yàn)組(n=107)tPALT(IU/L) 治療前98.47±31.37104.85±28.92-1.550.22 治療后31.27±4.3216.47±2.17 31.67<0.01 t21.9531.52 P<0.01<0.01

2.3兩組患者的妊娠結(jié)局比較

治療后實(shí)驗(yàn)組陰道分娩率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，而胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組患者的早產(chǎn)率和流產(chǎn)率比較均無(wú)顯著性差異(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局對(duì)比[n(%)]

注：▲為Fisher確切概率法檢驗(yàn)。

3討論

3.1谷胱甘肽對(duì)肝功能的影響

ICP是一種妊娠中晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥，雖然該病在產(chǎn)婦分娩后會(huì)逐漸恢復(fù)，不會(huì)對(duì)產(chǎn)婦造成明顯的影響，但其往往會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫，甚至可能引起新生兒死亡[5]。產(chǎn)婦會(huì)伴有高濃度膽汁酸，并在胎兒體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧?；颊吒闻K內(nèi)會(huì)淤積大量膽汁，對(duì)肝臟細(xì)胞造成一定的損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致ALT分泌增加。另外，隨患者病情進(jìn)展，細(xì)胞膜以及線(xiàn)粒體膜會(huì)受損，導(dǎo)致AST水平升高。而TBA水平會(huì)直接反映患者的病情嚴(yán)重程度，TBA水平越高說(shuō)明患者的病癥越嚴(yán)重。既往研究顯示，在ICP患者中，AST、TBA、ALT與病情發(fā)展成正相關(guān)，且三者呈正相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)將TBA、ALT、AST水平分為輕、中、重度三組，重度組中胎兒發(fā)生羊水糞染以及新生兒窒息的概率高于其他兩組。由于文獻(xiàn)研究表明AST、TBA、ALT水平同妊娠期內(nèi)膽汁淤積癥患者的病情程度呈正相關(guān)，尤其是TBA水平[7]。因此可根據(jù)患者的肝功能指標(biāo)反映患者的病情進(jìn)展。在本研究的結(jié)果中，治療后實(shí)驗(yàn)組患者的AST、TBA、ALT水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，可見(jiàn)谷胱甘肽片可改善妊娠期內(nèi)肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的肝臟功能。谷胱甘肽(glutathione，GSH)是一種含γ-酰胺鍵和巰基的三肽，谷胱甘肽能幫助保持機(jī)體正常的免疫系統(tǒng)的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。谷胱甘肽具有較高的解毒和抗氧化能力[8]，既往文獻(xiàn)中動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽具有重要的保肝護(hù)肝作用，可促進(jìn)魚(yú)模型中肝細(xì)胞的增殖[9]，孫向菊等[10]研究表明，還原性谷胱甘肽可防護(hù)小鼠因環(huán)磷酰胺引發(fā)的肝損傷，這和本研究的結(jié)果相符。還原性谷胱甘肽屬于肝細(xì)胞代謝的輔酶，外源應(yīng)用后能調(diào)節(jié)機(jī)體中谷胱甘肽水平，加速患者肝細(xì)胞的修復(fù)作用，避免發(fā)生繼發(fā)損害。

3.2谷胱甘肽對(duì)妊娠結(jié)局的作用

在本研究中，實(shí)驗(yàn)組患者的陰道分娩率比對(duì)照組的顯著增加(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的宮內(nèi)窘迫率比對(duì)照組的顯著降低(P<0.05)；兩組患者的早產(chǎn)率和羊水污染率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，可知谷胱甘肽片可增加患者的自然分娩率，改善患者的妊娠結(jié)局。現(xiàn)代研究結(jié)果顯示，如果患者體內(nèi)膽汁酸水平過(guò)高，則可能損傷人體的細(xì)胞器，長(zhǎng)期會(huì)損害患者多核細(xì)胞的生理功能，最終對(duì)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)以及合成功能造成影響，致使胎兒宮內(nèi)死亡[11]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠期內(nèi)膽汁淤積癥患者的妊娠結(jié)局不佳，膽汁酸水平明顯高于正常孕婦[12]，在妊娠中晚期，胎兒合成的膽汁酸通常從胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到母體，再經(jīng)由母體進(jìn)行排泄，這是對(duì)胎兒的血膽汁酸濃度進(jìn)行減少保護(hù)胎兒的方式，一旦膽汁酸的正常轉(zhuǎn)運(yùn)功能受到影響，可能促使膽汁酸在胎盤(pán)內(nèi)累積，導(dǎo)致胎盤(pán)絨毛表面血管痙攣，影響胎盤(pán)血流量，最終導(dǎo)致胎兒氧供不足，引起胎兒窒息[13]。在本研究中對(duì)照組的人工終止妊娠患者中，有4例的原因?yàn)樘褐舷ⅲ治鍪且蚰懼崴疆惓Ｉ咭鸬?，而?yīng)用谷胱甘肽片治療后因機(jī)體膽汁酸水平的改善使得胎兒窒息率和宮內(nèi)窘迫率顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積癥可能與谷胱甘肽轉(zhuǎn)運(yùn)異常有關(guān)，而谷胱甘肽可加速機(jī)體膽汁的排出，抑制肝臟損傷[14]。還原性谷胱甘肽可調(diào)控肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的肝功能，從而避免機(jī)體中膽汁酸等物質(zhì)水平異常而引發(fā)的細(xì)胞繼發(fā)性損害[15]，保護(hù)孕婦胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)功能和胎兒的營(yíng)養(yǎng)、氧氣供給，降低宮內(nèi)窘迫率。

在臨床治療時(shí)應(yīng)注意，由于妊娠早期是致畸敏感期，胚胎對(duì)致畸因子非常敏感，因此，在妊娠早期不可應(yīng)用谷胱甘肽片，但肝內(nèi)膽汁淤積癥多數(shù)發(fā)生于妊娠期中晚期，可給予治療，還需注意用量。由于孕婦在妊娠期時(shí)心理應(yīng)激敏感度較高，患者會(huì)因心理因素而影響自然分娩率，因此在臨床治療時(shí)應(yīng)適當(dāng)對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積癥患者進(jìn)行心理干預(yù)和健康教育，指導(dǎo)患者以積極健康的心態(tài)面對(duì)疾病，保證患者的療效。

綜上所述，采用谷胱甘肽片對(duì)妊娠期內(nèi)肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦患者進(jìn)行治療，能有效改善患者的AST、TBA、ALT水平，改善患者肝膽功能，對(duì)產(chǎn)婦的自然正常分娩有積極意義，是一種有效的治療方案，值得在臨床推廣。