小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈阿替普酶治療國人急性缺血性腦卒中療效與安全性Meta分析

葛淑瑜 于妍婷 陸緒亮 應(yīng)茵 葛衛(wèi)紅

據(jù)國家第三次全國死因調(diào)查顯示，腦卒中已經(jīng)成為我國居民死亡的第一位病因[1]。其中，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）為臨床最常見的卒中類型，其致殘率、復(fù)發(fā)率和病死率均較高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，同時(shí)給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。阿替普酶作為一種重組組織型的纖溶酶原激活劑，為當(dāng)前僅有的被批準(zhǔn)用于AIS患者實(shí)施治療的藥物[2]。美國和歐洲的缺血性卒中治療指南均建議以0.9mg/kg為標(biāo)準(zhǔn)劑量，但由于中國人與歐美人在種族、體質(zhì)和血管危險(xiǎn)因素等方面存在較大差異，因此中國AIS患者是否完全適合標(biāo)準(zhǔn)劑量治療仍存在較大爭議[3-6]。另外，目前仍缺乏適合中國AIS患者的阿替普酶給藥劑量的大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。本研究通過Meta分析的方法，探討小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈溶栓治療中國AIS患者的臨床療效和安全性，旨在為中國AIS患者提供參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索建庫至2017年3月維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)以及美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（PubMed）等數(shù)據(jù)庫。中文以“阿替普酶”“重組組織型纖溶酶原激活”“劑量”“tPA”“rt-PA”作為檢索詞；英文以“alteplase”“tPA”“rt-PA”“dose”作為檢索詞。逐一查閱檢索到的文獻(xiàn)，獲取可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)語種僅限于中文和英文。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）中、英文文獻(xiàn)（;2）隊(duì)列研究；（3）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010版》缺血性卒中靜脈阿替普酶治療入選與排除標(biāo)準(zhǔn)的中國（含港澳臺(tái)）患者；（4）小劑量組為接受小劑量（＜0.9mg/kg）阿替普酶治療的急性腦卒中患者，標(biāo)準(zhǔn)為接受標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9mg/kg）阿替普酶治療的急性腦卒中患者；（5）結(jié)局指標(biāo)：①記錄有小劑量組和標(biāo)準(zhǔn)同期神經(jīng)功能缺損評分量表（NIHSS）評分，或改良Rankin量表（mRS）評分，或顱內(nèi)出血（如腦出血、腦血腫、出血性卒中、卒中的出血性轉(zhuǎn)變、顱內(nèi)血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血）發(fā)生率（按照美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所定義的顱內(nèi)出血），或病死率；②NIHSS評分和mRS評分核心數(shù)據(jù)為連續(xù)型變量數(shù)據(jù)（以表示）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非臨床試驗(yàn)研究；（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯?，如小劑量組與標(biāo)準(zhǔn)比例嚴(yán)重失衡等；（3）綜述性、數(shù)據(jù)不完整及重復(fù)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 資料篩選和提取 由2位研究者獨(dú)立提取記錄相關(guān)數(shù)據(jù)資料，若有異議，由兩者達(dá)成共識(shí)后再行提取。提取數(shù)據(jù)按照以下形式列出：第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、小劑量組和觀察組等相關(guān)信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.2軟件，如各組間異質(zhì)性過大，則采用描述性分析。二分類變量采用比數(shù)比（OR），連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者均以95%CI表示。對各研究結(jié)果采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)I2＜50%時(shí)，表明各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析；當(dāng)I2≥50%時(shí)，表明各研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析。若存在異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)，采用靈敏度分析等方法對產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進(jìn)行分析，并進(jìn)行亞組分析。使用漏斗圖法、Begg法、Egger法或失安全系數(shù)對Meta分析進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征 根據(jù)檢索策略，共檢索到中英文文獻(xiàn)6 457篇，其中中文文獻(xiàn)3 133篇：中國知網(wǎng)745篇，維普網(wǎng)515篇，萬方數(shù)據(jù)庫1 214篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫659篇；英文文獻(xiàn)3 324篇：Pubmed 3 324篇。納入研究的基本參數(shù)資料詳見圖1。本研究共納入符合條件的文獻(xiàn)28篇，均為隊(duì)列研究，包括研究對象4 914例，其中小劑量組2 659例，標(biāo)準(zhǔn)2 255例。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Newcastle-Ottawa質(zhì)量評價(jià)，2篇文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)得分8分，5篇7分，15篇6分，6篇 5分（表1）[7-34]。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療24h后NIHSS評分 12個(gè)研究均研究了兩組治療前和24h的NIHSS評分，共納入患者989例，其中小劑量組 471 例，觀察組 518 例[8，11-18，28-30]。各項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（I2=0，P＞0.05；圖 2），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，小劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組在治療24h后NIHSS評分改善方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（總體效應(yīng)SMD=-0.08，95%CI：-0.20～0.05，P＞0.05；圖 2）。Pr＞|Z|=0.488＞0.05，說明無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.2.2 治療90d后NIHSS評分 7個(gè)研究均研究了兩組治療前和90d的NIHSS評分，共納入患者785例，其中小劑量組 379 例，觀察組 406 例[8，11，15，17，22，24，29]。各項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（I2=32%，P＞0.05；圖 3），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，小劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組在治療90d后NIHSS評分改善方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（總體效應(yīng)SMD=0.04，95%CI：-0.10～0.18，P＞0.05；圖 3）。Pr＞|Z|=0.592＞0.05，說明無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.2.3 mRS評分 9項(xiàng)研究均研究了兩組治療前和90d后的mRS評分，共納入患者694例，其中小劑量組 321 例，觀察組 373 例[7，10，12-18]。各項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.01；圖 4），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，小劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組在改良Rankin量表評分上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （總體效應(yīng) SMD=-0.35，95%CI：-0.18～0.87，P＞0.05；圖 4）。

圖1 文獻(xiàn)檢索策略

圖2 兩組患者治療24h前后NIHSS評分變化值比較的Meta分析

圖3 兩組患者治療90d前后NIHSS評分變化值比較的Meta分析

表1 納入研究的質(zhì)量評價(jià)（Newcastle-Ottawa量表評分）

圖4 兩組患者治療90d后mRS評分變化值比較的Meta分析

圖5 靈敏度分析

由于各項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，使用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件對Meta分析進(jìn)行靈敏度分析，結(jié)果顯示（圖5）僅有一個(gè)研究在上限和下限之外[12]，即研究的SMD總體趨勢不一致，該研究可能為異質(zhì)性來源。根據(jù)靈敏度分析結(jié)果是否在上限和下限之內(nèi)分為兩個(gè)亞組，分別為在上限和下限之內(nèi)組和上限和下限之外組。亞組分析顯示，在上限和下限之內(nèi)組 （I2=81%，P＜0.01）較整體（I2=91%，P＜0.01）異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（圖6），標(biāo)準(zhǔn)劑量組在改良Rankin量表評分方面優(yōu)于小劑量組（總體效應(yīng)SMD=-0.57，95%CI：-0.95～-0.18，＜0.01；圖 6）。使用 Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Begg法檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，Pr＞|Z|=0.754＞0.05，說明無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。經(jīng)計(jì)算本研究的失安全系數(shù)（Nfs）0.05 為 144.28（P=0.05）[31]，即需加入約 144 個(gè)陰性結(jié)果的研究才能逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)劑量組在改良Rankin量表評分優(yōu)于小劑量組的結(jié)論。

圖6 兩組患者治療90d后mRS評分變化值比較的亞組分析結(jié)果

2.2.4 顱內(nèi)出血發(fā)生率 19個(gè)研究均研究了兩組治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率，共納入患者6 032例，其中小劑量組 2 398 例，觀察組 3 634 例[8-9，11-12，15，18，20-34]。各項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（I2=0，P＞0.05；圖 7），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率大于小劑量組（總體效應(yīng)SMD=1.54，95%CI：1.19～1.99，P＜0.01；圖 7）。使用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Begg法檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，Pr＞|Z|=0.359＞0.05，說明無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.2.5 治療后90d內(nèi)病死率 19個(gè)研究均研究了兩組治療后90d內(nèi)病死率，共納入患者4 491例，其中小劑量組 2 099 例，觀察組 2 392 例[8，10-12，15-21，26，28-34]。各項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（I2=0，P＞0.05；圖 8），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，小劑量組治療后90d內(nèi)病死率與標(biāo)準(zhǔn)劑量組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（總體效應(yīng) SMD=0.93，95%CI：0.74～1.16，P＞0.05；圖 8）。使用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Begg法檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，Pr＞|Z|=0.133＞0.05，說明無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

圖7 兩組患者治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率的Meta分析

圖8 兩組患者治療后90d內(nèi)病死率的Meta分析

阿替普酶是一種具有纖維蛋白特異性的溶栓制劑，對纖維蛋白有高親和力，即僅與血栓中的纖維蛋白結(jié)合，對血液中的纖維蛋白原無明顯的纖溶作用，對全身纖溶系統(tǒng)影響不大，不產(chǎn)生全身纖溶狀態(tài)，故有選擇性局部溶栓作用[35]，為目前唯一被批準(zhǔn)用于治療AIS的藥物，但其價(jià)格昂貴，限制了臨床使用的普及。關(guān)于阿替普酶量效關(guān)系一直存在較大的爭議，美國及歐洲國家對急性腦梗死治療指南建議0.9mg/kg為靜脈溶栓常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量，而日本對急性腦梗死治療指南建議0.6mg/kg為最佳劑量[3，36]。但針對中國AIS人群何種劑量具有更好的療效及安全性，一直缺少相關(guān)大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究。本研究比較了小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈阿替普酶治療中國AIS患者的臨床治療效果和安全性。結(jié)果顯示，臨床療效比較上，小劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療后24h和90d NIHSS評分較治療前明顯降低，但兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，90d改良Rankin量表評分兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，標(biāo)準(zhǔn)劑量組溶栓后90d神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于小劑量組；安全性比較上，小劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療后90d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而顱內(nèi)出血發(fā)生率兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即標(biāo)準(zhǔn)劑量組溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率高于小劑量組。

發(fā)表性偏倚是影響Meta分析質(zhì)量的重要因素之一，評價(jià)Meta分析發(fā)表偏倚的方法有很多，包括漏斗圖法、Begg法、Egger法和失安全系數(shù)法等。目前最常用的偏倚檢測方法有倒漏斗圖法和失安全系數(shù)法，但兩者不能對發(fā)表偏倚進(jìn)行量化檢測。而Begg法和Egger法則可對偏倚進(jìn)行量化檢測[37]，可更加客觀的判斷是否存在發(fā)表性偏倚，故使用Begg法進(jìn)行量化檢測。異質(zhì)性評價(jià)是Meta分析中必須要進(jìn)行的一項(xiàng)工作，對于保證Meta分析的質(zhì)量具有重要意義[38]。本研究采用靈敏度分析和亞組分析對Meta分析進(jìn)行異質(zhì)性評價(jià)，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，部分研究組Meta分析存在較大的異質(zhì)性，根據(jù)靈敏度分析結(jié)果進(jìn)行亞組分析后，各研究之間異質(zhì)性明顯降低，提示改良Rankin量表評分結(jié)果可能與入組患者年齡或納入文獻(xiàn)質(zhì)量有關(guān)，更準(zhǔn)確及全面的結(jié)論有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，標(biāo)準(zhǔn)劑量較小劑量阿替普酶靜脈溶栓治療AIS患者臨床療效更佳，但顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)增加，臨床使用應(yīng)權(quán)衡其獲益與風(fēng)險(xiǎn)。