海洋微生物藥物的研究進(jìn)展

劉影

摘 要：在從陸地微生物開發(fā)新藥日益艱難的今天，海洋微生物的多樣性及其所產(chǎn)生生物活性物質(zhì)的特異性，使得從海洋微生物中尋找和開發(fā)新藥物成為了前景廣闊的新領(lǐng)域。海洋微生物的代謝活性物質(zhì)包括：抗菌、抗腫瘤、抗病毒、酶及酶的抑制活性等，其中以抗腫瘤活性最為重要。近年來，從海洋微生物中分離到許多結(jié)構(gòu)新穎的抗腫瘤生物活性物質(zhì)，顯示出了誘人的研究開發(fā)前景。

關(guān)鍵詞：微生物藥物;抗腫瘤生物活性物質(zhì)

1 前言

微生物藥物是指能以極低濃度有選擇性地抑制或影響其他生物機(jī)能的微生物或微生物代謝產(chǎn)物。微生物藥物通常來源于微生物的次級代謝產(chǎn)物，但并不是所有的微生物次級代謝產(chǎn)物都可以作為藥物。微生物藥物不僅僅指抗生素，也不僅僅是針對病原菌的，也可以作用于腫瘤細(xì)胞等?，F(xiàn)今已有100多種由微生物產(chǎn)生的抗菌素、抗腫瘤劑和農(nóng)藥。

腫瘤是危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一。最近十幾年海洋藥物研究開發(fā)的重點(diǎn)已從最初的抗霉菌方面轉(zhuǎn)向抗癌和抗真菌方面，其中海洋微生物成為能實(shí)現(xiàn)新藥工業(yè)化生產(chǎn)的重要途徑，所以尋找新的高效、低毒的抗腫瘤生物活性物質(zhì)，將成為海洋微生物藥物研究的發(fā)展趨勢。

2 海洋微生物的多樣性及抗腫瘤生物活性物質(zhì)的合成

海洋微生物種類繁多，在從陸地微生物開發(fā)新藥日益枯竭的今天，海洋微生物在抗腫瘤生物活性物質(zhì)開發(fā)方面具有巨大潛力。據(jù)研究表明，海洋微生物的生物活性物質(zhì)產(chǎn)生率與陸地微生物相當(dāng)。而且海洋微生物相對于其它海洋藥源生物具有巨大優(yōu)勢，即一旦發(fā)現(xiàn)具有實(shí)用價值的生物活性物質(zhì)，要轉(zhuǎn)入大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)相對要簡單得多。

3 海洋微生物抗腫瘤的作用機(jī)制

在漫長的生命進(jìn)化歷程中，為適應(yīng)高鹽、高壓、低溫、低光照的海洋環(huán)境，許多海洋微生物不僅形態(tài)各異，而且產(chǎn)生了與陸地微生物不同的代謝系統(tǒng)，其體內(nèi)蘊(yùn)含了許多結(jié)構(gòu)新穎、功能獨(dú)特的抗腫瘤生物活性物質(zhì)。這些來自海洋微生物的抗腫瘤生物活性物質(zhì)絕大多數(shù)具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其抗腫瘤作用機(jī)制亦呈現(xiàn)多樣性。

3.1 不少海洋微生物生物活性物質(zhì)可作用于紡錘體微管蛋白，阻止微管聚合或阻止微管解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂。

3.2 抑制細(xì)胞拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，使DNA超螺旋不能解開，干擾腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制。

3.3 端粒酶是RNA依賴性的DNA聚合酶，主要存在于永生化細(xì)胞和85%惡性腫瘤細(xì)胞中。某些海洋微生物的提取物中含有端粒酶抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性。

3.4 通過血管形成抑制因子抑制腫瘤血管形成，切斷腫瘤供血以及轉(zhuǎn)移途徑，從而抑制腫瘤生長。

3.5 目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)種海洋微生物活性物質(zhì)可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化。腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化是針對腫瘤細(xì)胞增殖失控、分化異常，應(yīng)用分化誘導(dǎo)劑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞惡性表型和功能特征，使之呈現(xiàn)出正常或接近正常的表型和功能特征，并進(jìn)行終末分化。

3.6 某些活性成分能作用于細(xì)胞調(diào)亡過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡。

4 存在的問題

4.1 海洋微生物種類繁多，且大多數(shù)生物活性物質(zhì)在體內(nèi)含量較低，這為藥物的篩選和分離純化增加了困難，同時也為臨床研究帶來了障礙。因此，海洋微生物抗腫瘤藥物開發(fā)所面臨的瓶頸是怎樣才能大規(guī)模的提取這種生物活性物質(zhì)。

4.2 差異很大的微生物可能產(chǎn)生非常類似的代謝產(chǎn)物。相反，一種微生物可能會由于來源不同，生物合成方式不同而產(chǎn)生不同的物質(zhì)。海洋微生物的多樣性使其活性代謝產(chǎn)物化學(xué)種類有很高的不可預(yù)見性。

4.3 由于大多數(shù)海洋微生物中抗腫瘤生物活性物質(zhì)在體外細(xì)胞培養(yǎng)中測定了其初步的細(xì)胞毒活性，但僅有極少數(shù)物質(zhì)進(jìn)一步研究了其在生物體內(nèi)的抗腫瘤活性。又因為這些生物活性物質(zhì)擁有獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制，對劑量和時間都很敏感，因此不易確定最佳臨床效果的給藥方法。這些都使得真正能臨床應(yīng)用的海洋抗腫瘤藥物的種類依然十分有限。

5 結(jié)語與展望

隨著社會發(fā)展、環(huán)境變遷和科技進(jìn)步，人類疾病譜也在發(fā)生明顯的變化，各種新老疑難病癥嚴(yán)重威脅著人類的健康和生存。為尋求防治疾病的新型藥物，人們將研究開發(fā)轉(zhuǎn)向了海洋。

將海洋微生物作為微生物藥物來源的理由是：首先地球上71%的面積被海洋所覆蓋。其次，海洋環(huán)境有著復(fù)雜和極端的地質(zhì)化學(xué)及生命起源的生態(tài)因素。第三，在海洋中進(jìn)化并形成了最為豐富的微生物多樣性。這一豐富的微生物多樣性也同樣反映了廣泛的化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性，而且這些海洋微生物生物活性物質(zhì)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)是陸生微生物所無法比擬的。因此海洋微生物作為新藥開發(fā)的資源具有非常廣闊的前景。

許多研究表明，從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)的許多抗腫瘤活性物質(zhì)的抗腫瘤活性強(qiáng)度比現(xiàn)有藥物更高、毒性更低。最有前途的抗腫瘤藥物將來自海洋，而海洋微生物在此領(lǐng)域有著巨大的潛力。

參考文獻(xiàn)

[1]林永成，周世寧.海洋微生物及其代謝產(chǎn)物[M].化學(xué)工業(yè)出版社，2003：1.

[2]李越中.藥物微生物技術(shù)[M].化學(xué)工業(yè)出版社，2004：10.

[3]王正平，張慶林，胡艷紅等.海洋微生物抗腫瘤活性物質(zhì)的研究進(jìn)展[J].化學(xué)工程師，2004，4（3）：41-42.

[4]洪水根.海洋生物活性物質(zhì)在腫瘤治療及臨床檢測中的應(yīng)用[J].廈門科技，2003，2.

[5]李盛英，鄭忠輝.國外海洋抗腫瘤活性物質(zhì)的研究與開發(fā)[J].海洋通報，2003，22（2）：76-80.

[6]閻莉萍，洪葵.海洋微生物合成的抗腫瘤活性物質(zhì)[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊，2003，24（5）：213-217.

[7]黃美珍，李志棠.海洋藥物研究開發(fā)趨勢[J].福建水產(chǎn)，2006，8（3）：80-82.

[8]姜健，楊寶靈，魯紅凱等.海洋微生物生物活性物質(zhì)的研究[J].云南大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2004，26（6）：91-95.

[9]岳家興.海洋微生物與抗腫瘤活性物質(zhì)[J].生命科學(xué)儀器，2006，4（10）：19-25.

[10]劉志恒.放線菌——微生物藥物的重要資源[J].微生物學(xué)通報，

2005，32（6）：143-145.

[11]歐陽高亮，李祺福，田長海.海洋生物抗腫瘤活性物質(zhì)及其作用機(jī)理研究進(jìn)展[J].海洋科學(xué)，2003，27（7）：21-24.

[12]胡艷紅，張慶林，王正平.海洋微生物生物活性代謝物研究進(jìn)展及技術(shù)問題.科學(xué)技術(shù)與工程，2004，4（2）：160-163.

[13]戈梅，陳代杰.關(guān)注微生物來源的新藥開發(fā)[J].生命科學(xué)，2005，17（1）：15-18.

[14]劉志鴻，程力，牟海津.海洋微生物活性物質(zhì)的研究概況[J].中國水產(chǎn)科學(xué)，1999，6（4）：99-100.

[15]周世水，丁金國，姚汝華.海洋微生物藥物的開發(fā)和應(yīng)用[J].工業(yè)微生物，2002，32（2）：48-52.

[16]文艷.海洋藥物研發(fā)現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢分析[J].中國漁業(yè)經(jīng)濟(jì)，2006，3：43-46.