左旋甲狀腺素早期干預(yù)對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦妊娠結(jié)局影響

雷曉靜 韓克 陳茂林 汪美僑

亞臨床甲狀腺功能減退癥（Subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲狀腺激素（TSH）超出正常參考值上限但游離甲狀腺素（FT4）處于正常水平的一種自身免疫性甲狀腺病，是妊娠期最常見(jiàn)的甲狀腺功能異常疾病[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期SCH可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、增加血糖異常風(fēng)險(xiǎn)、引發(fā)不良妊娠結(jié)局，故美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南推薦，對(duì)于甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性的SCH孕婦應(yīng)給予左旋甲狀腺素治療[2]。但目前臨床關(guān)于TPOAb陰性SCH孕婦是否需接受左旋甲狀腺素治療尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。故設(shè)計(jì)本研究，觀察TPOAb陰性SCH孕婦左旋甲狀腺素干預(yù)效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，對(duì)174例SCH孕婦（SCH組）及同期50名甲狀腺功能正常孕婦（對(duì)照組）開(kāi)展前瞻性對(duì)照分析。兩組孕婦均為單胎妊娠，孕周≤12周且TPOAb均為陰性[3]，既往無(wú)甲狀腺疾病和自身免疫疾病史。在征得SCH組孕婦知情同意后，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組、非治療組各87例。三組孕婦年齡、孕周等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

治療組孕婦治療方案參照ATA指南[4]：左旋甲狀腺素鈉片（商品名優(yōu)甲樂(lè)，批準(zhǔn)文號(hào)H20140052，德國(guó)Merck公司，規(guī)格50 μg×100 s）口服，起始劑量為50 μg/d，每隔3周復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺功能變化調(diào)整藥物劑量，使孕婦產(chǎn)前TSH維持在正常范圍內(nèi)（TSH＜3.0 uIU/mL）；左旋甲狀腺素早期干預(yù)持續(xù)至分娩。非治療組孕婦僅接受甲狀腺功能定期復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

SCH組和對(duì)照組孕婦入組時(shí)使用ROCHE 601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)羅氏公司）測(cè)定游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺素（TSH）[5]。記錄孕婦妊娠并發(fā)癥及母嬰結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組時(shí)甲狀腺功能指標(biāo)

治療組、非治療組入組時(shí)TSH高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三組孕婦FT3、FT4比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組孕婦入組時(shí)甲狀腺功能指標(biāo)比較（x±s）

2.2 妊娠并發(fā)癥

非治療組自發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓發(fā)生率均高于治療組、對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組與對(duì)照組妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)生情況比較（n/%）

2.3 妊娠結(jié)局

三組孕婦妊娠結(jié)局比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組孕婦妊娠結(jié)局比較（n/%）

3 討論

妊娠期間孕婦激素與代謝的變化可引發(fā)甲狀腺及內(nèi)分泌的一系列生理變化[6]，雌激素刺激所致甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）水平升高為主要表現(xiàn)之一，同時(shí)，人絨毛膜促性腺激素（HCG）與TSH的同源性，也使得早孕期血清TSH可發(fā)生短暫性增高[7]。隨著孕期進(jìn)展，多數(shù)孕婦TSH可逐漸下降，但也有部分孕婦血清TSH持續(xù)處于高水平，進(jìn)而出現(xiàn)SCH甚至臨床甲減[8]。

SCH的發(fā)生不僅可引發(fā)甲狀腺功能異常，還可導(dǎo)致血脂代謝紊亂，而總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇的升高可導(dǎo)致血液粘稠度上升、氧化應(yīng)激加速、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高，進(jìn)而引發(fā)胎盤血管病變，并對(duì)妊娠結(jié)局造成不良影響[9]。因此，TPOAb陽(yáng)性的SCH孕婦應(yīng)給予左旋甲狀腺素早期干預(yù)治療[10]。然而，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)育齡非孕女性TPOAb陽(yáng)性率為10.8%，而妊娠期機(jī)體免疫抑制可造成TPOAb陽(yáng)性率進(jìn)一步下降，孕婦妊娠晚期TPOAb陽(yáng)性率僅為3.3%[11]。因此，多數(shù)SCH孕婦處于TPOAb陰性狀態(tài)，對(duì)于該類孕婦臨床關(guān)于是否應(yīng)早期給予左旋甲狀腺素干預(yù)尚不明確[12]。

左旋甲狀腺素含有的合成左甲狀腺素與內(nèi)源性甲狀腺素具有相同功效，即與三碘甲腺原氨酸（T3）受體結(jié)合，發(fā)揮特異性降低TSH作用，在各類甲狀腺功能減退癥的治療中得到了廣泛應(yīng)用[13-14]。本研究治療組孕婦接受左旋甲狀腺素早期干預(yù)，其自發(fā)性流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓發(fā)生率均低于非治療組，且其妊娠期并發(fā)癥發(fā)生情況與對(duì)照組無(wú)異，說(shuō)明應(yīng)用左旋甲狀腺素能夠降低SCH孕婦妊娠期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并使其并發(fā)癥發(fā)生率降至正常水平。與治療組相比，非治療組較高的妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率一方面與TSH未能得到有效控制有關(guān)，另一方面，血清高水平TSH所致性腺功能、脂質(zhì)代謝異常，也可加劇激素分泌紊亂、血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓等并發(fā)癥[15-16]。

在妊娠結(jié)局的對(duì)比中，三組孕婦組間比較并未見(jiàn)明顯差異，說(shuō)明無(wú)論是否開(kāi)展早期左旋甲狀腺素干預(yù)，孕婦妊娠結(jié)局均不會(huì)受到明顯影響。但也有研究指出，胎兒腦發(fā)育對(duì)母體甲狀腺激素（T4）的依賴具有腦組織優(yōu)先性和T4選擇性，而妊娠早期是胎兒大腦的首個(gè)快速發(fā)育期，此時(shí)孕婦較高的TSH水平可影響神經(jīng)元倍增、大腦皮層移行過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致大腦細(xì)胞發(fā)育受阻，甚至影響后代智力和發(fā)育指數(shù)[17]。亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，妊娠期高TSH血癥可對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成不可逆影響[18]。此次研究的局限性在于未對(duì)新生兒結(jié)局及遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)行隨訪觀察，將在日后的研究中予以補(bǔ)充，以全面了解左旋甲狀腺素早期干預(yù)對(duì)母嬰結(jié)局的影響，指導(dǎo)臨床決策。

總體而言，TPOAb陰性SCH孕婦的妊娠結(jié)局與甲狀腺功能正常孕婦無(wú)明顯差別，而左旋甲狀腺素早期干預(yù)能夠降低SCH孕婦妊娠期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得進(jìn)一步關(guān)注與探索。