不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征及預(yù)后分析

李琪 陳真婧 俞明明 崔巍

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。15%～25%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移，即同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[2]。結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移是目前臨床治療的難點(diǎn)。未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期僅為6.9個(gè)月，而肝轉(zhuǎn)移灶可切除的患者中位生存期為35個(gè)月[2]。研究表明，結(jié)腸癌和直腸癌具有不同的生物學(xué)行為和預(yù)后[3-4]，而左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌的生物學(xué)行為及預(yù)后也存在差異[5]。因此，結(jié)直腸癌可分成左半結(jié)腸癌、右半結(jié)腸癌和直腸癌進(jìn)行討論[6]。本研究對(duì)111例結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討了不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及預(yù)后，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2011年1月至2017年9月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的111例結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者為研究對(duì)象。其中男71例，女40例；年齡27～86[65（57，74）]歲；左半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移 48 例，右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移20例，直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移43例；僅給予姑息化療11例，原發(fā)灶切除+化療58例，原發(fā)灶切除+同期或分期肝轉(zhuǎn)移灶局部治療（手術(shù)或射頻消融）+化療42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病變?cè)l(fā)于結(jié)直腸，有明確的病理診斷；（2）經(jīng)超聲、CT、MR 和（或）病理檢查證實(shí)伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；（3）所有患者未接受過(guò)任何初始治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多原發(fā)結(jié)直腸癌；（2）合并其他腫瘤史；（3）異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；（4）非初診患者。

1.2 相關(guān)定義 （1）左、右半結(jié)腸癌的劃分：以脾曲為界，將盲腸、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲及橫結(jié)腸的近側(cè)2/3劃為右半結(jié)腸，橫結(jié)腸遠(yuǎn)側(cè)1/3、降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸劃為左半結(jié)腸[5]。（2）同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移：既往指南認(rèn)為，結(jié)直腸癌確診時(shí)發(fā)現(xiàn)或原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。本研究把結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移定義為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[2]。（3）總生存期（OS）：從確診至最后一次隨訪或死亡的時(shí)間。

1.3 肝轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)判讀 由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師對(duì)肝內(nèi)病灶進(jìn)行評(píng)估，記錄肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)、最大徑及分布。對(duì)于不典型或多發(fā)小轉(zhuǎn)移瘤，需結(jié)合多種影像學(xué)檢查及連續(xù)隨訪觀察進(jìn)行甄別。

1.4 隨訪方式 對(duì)所有患者進(jìn)行電話或門診隨訪，每半年隨訪1次，隨訪截止時(shí)間為2017年12月31日；共隨訪時(shí)間12（8，22）個(gè)月，隨訪期間失訪22例，失訪率為 19.8%（22/111）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用 M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較生存率。影響結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征比較 不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者在貧血、腸梗阻、原發(fā)灶大體病理類型、肝轉(zhuǎn)移灶最大徑方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者更易合并貧血，肝轉(zhuǎn)移灶相對(duì)較大；在原發(fā)灶大體病理類型上各有特點(diǎn)，左半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移以浸潤(rùn)型為主，右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移以隆起型為主，直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移以潰瘍型為主；在腸梗阻發(fā)生率上，結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者高于直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者（均P＜0.05），而左、右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表 1。

2.2 生存分析 本研究以O(shè)S為主要觀察指標(biāo)進(jìn)行隨訪。89例隨訪資料完整的患者中，死亡52例，存活37例；OS 為 1～72 個(gè)月，生存期為 19（10，42）個(gè)月，5 年總生存率為2.2%，總體生存曲線見圖1。89例患者中，左半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移42例（47.2%），右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移18例（20.2%），直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移29例（32.6%）；治療方式：僅給予姑息化療8例，原發(fā)灶切除+化療44例，原發(fā)灶切除+同期或分期肝轉(zhuǎn)移灶局部治療（手術(shù)或射頻消融）+化療37例。不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者5年總生存率分別4.8%、0.0%和 0.0%，生存期分別為 20（9，48）、11（8，21）、22（10，42）個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移生存曲線見圖2。

2.3 影響結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶最大徑、肝轉(zhuǎn)移灶分布、有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、初診時(shí)CA19-9水平、治療方式是影響結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的相關(guān)因素（均P＜0.05），見表2。將單因素分析中P＜0.05的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示治療方式是結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表3。

3 討論

肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，15%～25%的

結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，不同部位結(jié)直腸癌具有不同的胚胎起源和生物學(xué)行為，因此表現(xiàn)出不同的臨床病理特征及預(yù)后。筆者推測(cè)結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移可能也存在這種位置效應(yīng)。因此，本文探討了不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征及預(yù)后情況。

表1 不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者臨床病理特征比較[例（%）]

圖1 89例結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者總體生存曲線

圖2 不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者生存曲線（n=89）

表2 影響結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者OS的單因素分析（n=89）

表3 影響結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者OS的多因素分析（n=89）

在臨床病理特征方面，目前關(guān)于左、右半結(jié)腸癌的比較研究較多，普遍認(rèn)為右半結(jié)腸癌患者高齡、女性、腫瘤分化程度低的比例高于左半結(jié)腸癌患者；右半結(jié)腸癌患者易出現(xiàn)貧血等全身癥狀，左半結(jié)腸癌易出現(xiàn)腸梗阻[7]。而直腸癌的臨床表現(xiàn)以排便習(xí)慣改變、便血等為主[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者較左半結(jié)腸、直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，更易出現(xiàn)貧血；3組患者原發(fā)灶大體病理類型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，左半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移以浸潤(rùn)型為主，右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移以隆起型為主，直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移以潰瘍型為主。此外，3組患者腸梗阻發(fā)生率比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)生腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)高于直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，而左、右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者腸梗阻發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在肝轉(zhuǎn)移特征方面，3組患者肝轉(zhuǎn)移灶分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與觀察指標(biāo)不同和病例選擇偏倚有關(guān)。相關(guān)研究指出，右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移多發(fā)生在右半肝，而左半結(jié)腸癌與直腸癌肝轉(zhuǎn)移分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。其解剖學(xué)基礎(chǔ)是左半結(jié)腸、直腸是由腸系膜下血管供血，而右半結(jié)腸由腸系膜上血管供血。此外，有研究發(fā)現(xiàn)腸系膜上靜脈血流主要進(jìn)入肝右葉，脾靜脈血流主要進(jìn)入肝左葉，而腸系膜下靜脈血流根據(jù)匯入門脈系統(tǒng)部位不同而隨機(jī)分布于肝左右葉[10]。然而，3組患者肝轉(zhuǎn)移灶最大徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的肝轉(zhuǎn)移灶最大徑＞3cm的比例明顯高于左半結(jié)腸癌、直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，也許與右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移多發(fā)生在右半肝且右半肝體積明顯大于左半肝等有關(guān)。此外，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移往往多發(fā)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組患者肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但3組均呈多發(fā)趨勢(shì)。

眾所周知，結(jié)直腸癌由于胚胎起源和發(fā)病機(jī)制不同而表現(xiàn)出不同的生物學(xué)行為，因而具有不同的預(yù)后。通常認(rèn)為結(jié)腸癌的預(yù)后好于直腸癌，但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)左半結(jié)腸癌的預(yù)后好于右半結(jié)腸癌[11]；但出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)，即Ⅳ期患者，這種預(yù)后特點(diǎn)是否繼續(xù)保持存在爭(zhēng)議。Meguid等[12]對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中77 978例結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期左、右半結(jié)腸癌患者的生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅱ期右半結(jié)腸癌好于左半結(jié)腸癌，Ⅲ、Ⅳ期則為左半結(jié)腸癌好于右半結(jié)腸癌。Price等[13]對(duì)2 972例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Ⅳ期左半結(jié)腸癌、直腸癌患者的預(yù)后均好于右半結(jié)腸癌患者，中位生存期分別為20.3、9.7個(gè)月；Ⅳ期左半結(jié)腸癌與直腸癌患者預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)3組患者生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)。但從生存期來(lái)看，本研究右半結(jié)腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者中位生存期短于左半結(jié)腸癌、直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者，似乎呈現(xiàn)出一定的趨勢(shì)。相關(guān)研究指出，患者臨床特征、原發(fā)灶病理特征、肝轉(zhuǎn)移灶特征、治療方式等均可能影響患者預(yù)后[14-15]。癌胚抗原或CA19-9水平明顯升高、腫瘤浸潤(rùn)較深、分化程度差、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或脈管癌栓、肝轉(zhuǎn)移灶較大及較多、合并肝外轉(zhuǎn)移往往預(yù)示著較差的預(yù)后。本研究單因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)、肝轉(zhuǎn)移灶最大徑、肝轉(zhuǎn)移灶分布、有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、初診時(shí)CA19-9水平、治療方式是預(yù)后相關(guān)因素；進(jìn)一步作多因素分析，結(jié)果提示治療方式是結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立影響因素，以同期或分期根治手術(shù)為主的綜合治療效果最優(yōu)?？梢?，對(duì)于結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者要制定合理的治療策略，以手術(shù)為主的綜合治療能明顯改善預(yù)后。

綜上所述，不同部位結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者各有其臨床病理特點(diǎn)；治療方式影響結(jié)直腸癌伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，以手術(shù)為主的綜合治療有利于改善肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。