結(jié)締組織病合并發(fā)熱129例臨床分析

張智勇 林素仙 姜建昌 王勝男 盧陽(yáng) 楊美綠 陳萍

結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一種主要侵犯全身結(jié)締組織和血管的自身免疫性疾病。結(jié)締組織分布的廣泛性決定了此類疾病臨床表現(xiàn)的多樣性，它常累及全身多個(gè)臟器系統(tǒng)。但此類疾病也有很多共性，如長(zhǎng)期不規(guī)則發(fā)熱、病情反復(fù)，抗菌藥物治療無(wú)效而糖皮質(zhì)激素治療能緩解。發(fā)熱是CTD的常見(jiàn)癥狀，幾乎所有CTD均可導(dǎo)致發(fā)熱，是長(zhǎng)期不明原因發(fā)熱的原因之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)CTD在發(fā)熱待查的原因中占比為6.1%～16.9%，尤以成人斯蒂爾?。╝dult onset still disease，AOSD）和血管炎最常見(jiàn)[1-2]。同時(shí)，CTD 合并感染時(shí)也常會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱，鑒別CTD性發(fā)熱還是合并感染所致的發(fā)熱是臨床常遇到的問(wèn)題。筆者對(duì)我院CTD合并發(fā)熱患者進(jìn)行回顧性分析，旨在提高對(duì)該類疾病的鑒別能力。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2015年7月至2017年10月我院風(fēng)濕免疫科住院診治的129例CTD合并發(fā)熱患者的臨床資料，男 25 例，女 104 例，年齡 19～82（54.6±16.8）歲，體溫37.7～40.3℃。收集患者的一般情況、發(fā)熱病因、疾病診治情況（是初診或復(fù)診）、發(fā)熱起病時(shí)間（是院前發(fā)熱或院內(nèi)發(fā)熱）等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所選患者中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性硬化（systemic sclerosis，SSc）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、皮肌炎/多發(fā)性肌炎（dermatomyositis/polymyositis，DM/PM）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）、白塞?。˙ehcet’s disease，BD）、AOSD、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome，SS）、未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiation connective tissue disease，UCTD）的診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）推薦的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除功能性發(fā)熱（如生理性發(fā)熱、季節(jié)性發(fā)熱、運(yùn)動(dòng)后發(fā)熱、神經(jīng)功能性發(fā)熱等）者。發(fā)熱病因確認(rèn)方法：臨床病情演變經(jīng)過(guò)和（或）治療效果；體液、血清及病原學(xué)等檢測(cè)；影像學(xué)和病理學(xué)檢查，包括組織活檢、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、CT/MRI檢查等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTD分布情況 129例CTD合并發(fā)熱的患者中，RA 48例（37.2%），SLE 24例（18.6%），PM/DM 15例（11.6%），BD 12例（9.3%），UCTD 11例（8.5%），硬皮病8例（6.2%），SS 7例（5.4%），AAV 3例（2.3%），ASOD 1例（0.8%）。

2.2 病因分析 129例CTD合并發(fā)熱病因構(gòu)成中，疾病活動(dòng)52例（40.3%），繼發(fā)感染72例（55.8%），藥物熱5例（3.8%），腫瘤2例（1.6%）。

52例疾病本身活動(dòng)發(fā)熱中RA 16例（30.8%），SLE 14例（26.9%），UCTD 9例（17.3%），BD 5例（9.6%），AAV 3例（5.8%），DM3例（5.8%），SS 1例（1.9%），ASOD 1例（1.9%）。

72例繼發(fā)感染中肺部感染34例（47.2%），以細(xì)菌感染為主25例（73.5%），還有真菌4例、肺結(jié)核2例、肺膿腫1例；上呼吸道感染14例（19.4%）；泌尿道感染2例（2.7%）；軟組織感染 3例（4.2%）；帶狀皰疹 3例（4.2%）；腸道感染3例（4.2%）；淋巴結(jié)炎1例（1.4%）；上頜竇感染1例（1.4%）；敗血癥11例（15.3%）（其中泌尿道感染相關(guān)3例，肺部感染4例，粒細(xì)胞缺乏伴感染2例，不明原因2例）。

5例藥物熱中唑來(lái)膦酸注射液相關(guān)4例，抗生素相關(guān)1例。腫瘤2例（1.6%），均為肺惡性腫瘤。

其中1例SLE患者發(fā)熱包括疾病活動(dòng)和腸道感染共同參與，ASOD患者起初因疾病活動(dòng)住院，住院過(guò)程中出現(xiàn)藥物熱。

2.3 初復(fù)診及不同發(fā)熱起病時(shí)間者病因比較 初診患者發(fā)熱以疾病活動(dòng)為主，其疾病活動(dòng)+其他的比率明顯高于復(fù)診患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。復(fù)診患者發(fā)熱原因以繼發(fā)感染為主，其繼發(fā)感染的比率明顯高于初診患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。院前發(fā)熱患者的發(fā)熱原因以疾病活動(dòng)多見(jiàn)，而院內(nèi)發(fā)熱患者以繼發(fā)感染為主，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 不同發(fā)熱起病時(shí)間的病因比較[例（%）]

3 討論

發(fā)熱是臨床常見(jiàn)癥狀之一，其原因復(fù)雜、表現(xiàn)各異。至今不明原因發(fā)熱仍然是困惑臨床醫(yī)師的常見(jiàn)難題之一，而作為不明原因發(fā)熱的常見(jiàn)病因CTD表現(xiàn)發(fā)熱癥狀多見(jiàn)[3]，且CTD發(fā)熱還往往可能由于合并感染所致，并且誘發(fā)、加重原發(fā)疾病，此時(shí)鑒別發(fā)熱是疾病本身癥狀還是繼發(fā)感染顯得尤為重要，必將導(dǎo)致截然不同的治療措施。因此，提高對(duì)CTD合并發(fā)熱的認(rèn)識(shí)水平，才能采取針對(duì)性治療，提高療效。

本組患者中疾病本身活動(dòng)發(fā)熱52例，包括RA、SLE、UCTD、DM、AAV、BD、PSS、ASOD，而入組的 8 例SSC均非疾病活動(dòng)發(fā)熱，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。CTD發(fā)熱常由于一系列免疫異常反應(yīng)產(chǎn)生大量的IL-2、IL-6、TNF-α等炎性介質(zhì)作為內(nèi)源性致熱原引起，發(fā)熱形式多樣、可持續(xù)高熱或低熱、間歇發(fā)熱，時(shí)間可長(zhǎng)可短，可首發(fā)，也可在疾病過(guò)程中出現(xiàn)[3]。CTD發(fā)熱多發(fā)生在起病初期或雖經(jīng)治療仍未得到有效控制之時(shí)，是其處于活動(dòng)的結(jié)果，常有原發(fā)病的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查異常[5]。

SLE在病程中約有80%的患者出現(xiàn)發(fā)熱，其中50%左右以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。SLE疾病本身引起的發(fā)熱多發(fā)生在疾病活動(dòng)期，除發(fā)熱外，常還存在其他提示病情活動(dòng)的表現(xiàn)。RA患者在發(fā)熱同時(shí)需注意其各關(guān)節(jié)疼痛的特征，有些在出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)癥狀前可有數(shù)周的低熱，少數(shù)患者可出現(xiàn)高熱。RA疾病活動(dòng)時(shí)常伴血沉及C-反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)升高，部分患者伴有關(guān)節(jié)外癥狀如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺間質(zhì)病變、類風(fēng)濕血管炎等。PM/DM是橫紋肌非化膿性炎性肌病，常伴發(fā)熱，表現(xiàn)為中低度熱，甚至高熱，常有肌酶升高，四肢近端肌無(wú)力等表現(xiàn)，但患者發(fā)熱可與肌肉癥狀不平行。SS約半數(shù)患者出現(xiàn)低熱，偶有高熱，紫癜樣皮疹具有特征性，免疫球蛋白、血沉常升高。血管炎是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質(zhì)性疾病，都常伴有發(fā)熱，在Zenoa[6]的研究中發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛在非感染性疾病中導(dǎo)致發(fā)熱的比率為47.4%，是引起老人不明原因發(fā)熱常見(jiàn)原因。在發(fā)熱性疾病出現(xiàn)多系統(tǒng)損害、進(jìn)行性腎功能不全、肺部多變或固定的陰影空洞、多發(fā)性神經(jīng)根炎、紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑、無(wú)脈或血壓升高、不明原因的耳鼻喉或眼部病變等不能解釋的情況，均需考慮血管炎的可能。ASOD以高熱、一過(guò)性皮疹、關(guān)節(jié)炎和白細(xì)胞升高為主要表現(xiàn)，臨床并不少見(jiàn)，發(fā)熱幾乎見(jiàn)于所有的患者（98%～100%），易伴肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、咽痛等，與敗血癥發(fā)熱主要區(qū)別是各種微生物培養(yǎng)陰性，抗菌藥物治療無(wú)效。

本組病例中發(fā)熱是CTD繼發(fā)感染者72例，其中以肺部感染為主，占34例，肺部感染以細(xì)菌感染為主25例，還有真菌，肺結(jié)核，肺膿腫等；其他感染包括上呼吸道感染，泌尿道感染，軟組織感染，帶狀皰疹，腸道感染，淋巴結(jié)炎，上頜竇感染等，更有11例出現(xiàn)敗血癥等嚴(yán)重感染。CTD由于系自身免疫性疾病，患者長(zhǎng)期、大劑量服用糖皮質(zhì)激素和使用免疫抑制劑，免疫力低下，非常容易繼發(fā)感染。

正如本組患者提示最常見(jiàn)的感染部位為肺，其他包括泌尿系，腸道，皮膚及血流等。CTD是一種主要侵犯全身結(jié)締組織和血管的自身免疫性疾病，常累及全身多個(gè)臟器系統(tǒng)，肺臟是較易受累的器官之一。間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是 CTD 最常見(jiàn)的肺臟受累表現(xiàn)。ILD導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)與功能等改變，可能與易繼發(fā)肺部感染存在一定的相關(guān)性。本組患者中繼發(fā)肺部感染的患者大都有不同程度的肺間質(zhì)改變，肺間質(zhì)病變合并肺部感染患者，病情常較復(fù)雜，進(jìn)展較快，部分表現(xiàn)為反復(fù)感染，細(xì)菌、真菌混合感染等。CTD患者尤其合并ILD患者，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，尤其需謹(jǐn)慎繼發(fā)肺部感染可能。

本組患者提示最常見(jiàn)的病原微生物是細(xì)菌，還包括病毒，結(jié)核菌及真菌，后兩者更需臨床注意[7]。近年來(lái)結(jié)核感染呈增高趨勢(shì)，臨床肺結(jié)核及其他部位結(jié)核極為常見(jiàn)，當(dāng)CTD患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)長(zhǎng)期的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、體重下降，應(yīng)懷疑是否存在結(jié)核分枝桿菌感染。工作中注意胸部X線檢查、PPD試驗(yàn)、T-SPOT試驗(yàn)，不應(yīng)簡(jiǎn)單、草率除外體內(nèi)結(jié)核灶的存在，對(duì)于粟粒性肺結(jié)核更不應(yīng)根據(jù)一次陰性胸部X線檢查報(bào)告而排除。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染給予足夠的重視。此外，還需注意體內(nèi)，尤其深部真菌感染所致發(fā)熱，在結(jié)締組織疾病患者，此類情況多見(jiàn)，特別是大劑量、廣譜抗菌藥使用后發(fā)熱者。

CTD的臨床表現(xiàn)與感染的癥狀、體征相互摻雜、難以區(qū)分、受激素和免疫抑制劑等藥物影響、多數(shù)患者發(fā)生感染后的表現(xiàn)非典型。因此，凡有感染危險(xiǎn)因素存在者應(yīng)定期做全面，深入的檢查，避免把感染誤作疾病活動(dòng)而不恰當(dāng)加大腎上腺糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑用量，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。及早診斷，盡早給予有效的抗菌藥物治療是提高CTD感染患者治愈，降低病死率的關(guān)鍵。

本組藥物熱相關(guān)5例，其中唑來(lái)膦酸注射液相關(guān)4例，其中原發(fā)病RA2例，SLE1例，UCTD1例，他們均因合并骨質(zhì)疏松予唑來(lái)膦酸注射液治療。唑來(lái)膦酸注射液能明顯改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨密度，并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。發(fā)熱是應(yīng)用唑來(lái)膦酸后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。Dicuonzo等[10]認(rèn)為唑來(lái)膦酸可抑制細(xì)胞內(nèi)法呢基磷酸合成酶，導(dǎo)致其上游香葉基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯堆積，后兩者促進(jìn) T淋巴細(xì)胞活化、增殖，釋放TNF-α、IL-6等炎性反應(yīng)介質(zhì)，從而導(dǎo)致一過(guò)性發(fā)熱和流感樣癥狀。Khajuria等[11]研究進(jìn)一步證實(shí)，唑來(lái)膦酸可通過(guò)抑制甲醛戊酸途徑促進(jìn)炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放，誘發(fā)發(fā)熱、白細(xì)胞和血小板一過(guò)性降低、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等不良反應(yīng)。隨著機(jī)體對(duì)TNF-α和IL-6的清除，上述癥狀可消失。此類發(fā)熱有明顯藥物使用經(jīng)過(guò)，臨床上較易鑒別。另1例表現(xiàn)為泰能及萬(wàn)古霉素相關(guān)發(fā)熱，該例為成人STILL患者，入院時(shí)臨床表現(xiàn)均符合成人STILL表現(xiàn)，但該患者PCT也較高，遂予泰能及萬(wàn)古霉素等治療排除感染可能，但效果欠佳，予加用激素治療，起初效果可，后出現(xiàn)體溫再次升高，激素加量效果欠佳，予停用泰能及萬(wàn)古霉素后，體溫明顯控制，癥狀好轉(zhuǎn)。該患者表現(xiàn)為兩個(gè)階段，開(kāi)始由于疾病本身活動(dòng)發(fā)熱，后治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物熱相關(guān)。此類患者也需要引起醫(yī)生的重視，平時(shí)對(duì)某一疾病的治療效果達(dá)不到預(yù)期時(shí)，需重新思考分析，是否存在其他相關(guān)因素，甚至于之前的診斷是否成立等。

合并腫瘤是CTD患者發(fā)熱的另一個(gè)較為常見(jiàn)的原因。本組病例合并腫瘤2例，均為肺惡性腫瘤。目前對(duì)存在于腫瘤與CTD之間的發(fā)病機(jī)制所知甚少，可能與許多治療風(fēng)濕性疾病的藥物調(diào)節(jié)免疫，可以直接或間接地增加繼發(fā)腫瘤有關(guān)[12]。腫瘤通常出現(xiàn)在受炎癥和纖維化累及的臟器，包括肺，乳腺，皮膚和食管。其中肺癌的發(fā)生率升高其原因可能與肺纖維化有關(guān)。因此，在以上疾病中，當(dāng)疾病控制后出現(xiàn)發(fā)熱，除要考慮合并感染，也需排除是否合并腫瘤。

對(duì)于不同疾病診治情況及發(fā)熱起病時(shí)間的病因分析，本研究發(fā)現(xiàn)，初診患者發(fā)熱多由于疾病活動(dòng)，而復(fù)診患者繼發(fā)感染多見(jiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)診的CTD患者大多已經(jīng)使用激素及免疫抑制劑治療一段時(shí)間，免疫力常低下，是繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素，除了個(gè)別有不規(guī)律用藥史，導(dǎo)致疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)的，大部分表現(xiàn)為繼發(fā)感染。CTD患者長(zhǎng)期的隨訪過(guò)程中，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)，需謹(jǐn)慎繼發(fā)感染情況，尤其需謹(jǐn)慎真菌及病毒等感染，病情常兇險(xiǎn)。本研究提示在住院過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱患者繼發(fā)感染的發(fā)生率明顯高于住院之前發(fā)熱，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CTD患者經(jīng)治療后發(fā)熱已停止在治療過(guò)程中又出現(xiàn)發(fā)熱，尤其需排除感染。

CTD發(fā)熱的原因多種多樣，主要與疾病活動(dòng)，感染，合并腫瘤有關(guān)，部分患者可能在治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物熱等，而患者發(fā)熱起病的情況及診治經(jīng)過(guò)有助于病因的分析。對(duì)于CTD患者出現(xiàn)發(fā)熱，一定要仔細(xì)分析其發(fā)熱原因，慎重處理。