羥考酮用于老年患者行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果

廖瑞哲 張凌宇 韓明杰 李 晹 陸振毅 陳曲敏

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，福建 廈門 361000)

組織損傷小和術(shù)后疼痛輕是腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)之一，有利于患者快速康復(fù)和功能鍛煉。老年人的痛閾較青壯年高，且對(duì)疼痛的感知減退，圍術(shù)期阿片類藥物的使用需酌情減量〔1〕。研究表明，即使是行腹腔鏡手術(shù)的老年患者，也存在一定程度的術(shù)后疼痛〔2〕，其主要與切口軀體痛、組織損傷相關(guān)的炎性痛及氣腹和(或)手術(shù)相關(guān)的內(nèi)臟痛有關(guān)。傳統(tǒng)阿片類鎮(zhèn)痛藥對(duì)軀體痛效果顯著，而對(duì)炎性痛和內(nèi)臟痛則效果欠佳。羥考酮是一類強(qiáng)效純阿片受體激動(dòng)藥，與傳統(tǒng)阿片類藥物不同，具有抑制內(nèi)臟痛的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)〔3～6〕。本研究擬觀察單次劑量羥考酮用于老年患者行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果及其對(duì)麻醉恢復(fù)期的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年6月至2016年5月因膽囊結(jié)石或膽囊息肉在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科行擇期腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的老年患者100例，其中男65例，女35例；年齡65～78歲，體重50～81 kg，術(shù)前胸片及心電圖檢查均正常，美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重高血壓、糖尿病、嚴(yán)重臟器功能不全、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、精神認(rèn)知異常、過度緊張、煙酒史、精神疾病、不能配合疼痛評(píng)估、對(duì)試驗(yàn)藥物有明確藥物過敏史及不同意使用該藥物者。術(shù)中快速冰凍提示膽囊癌，且需改變手術(shù)計(jì)劃加行膽囊癌根治術(shù)及術(shù)中需改行開腹膽囊切除術(shù)者退出試驗(yàn)?；颊甙措娔X生成的隨機(jī)數(shù)字分為5組，每組20例。本研究已經(jīng)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批，患者知情同意并簽署同意書。各組一般資料及手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。共6例因術(shù)中快速冰凍提示膽囊癌，且需改變手術(shù)計(jì)劃加行膽囊癌根治術(shù)，故退出本試驗(yàn)。

1.2麻醉方法 患者均不使用術(shù)前藥。入室后常規(guī)行橈動(dòng)脈穿刺置管并開通外周靜脈，序貫給予丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg、順阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后純氧吸入七氟烷1～3V/V%，經(jīng)靜脈泵注瑞芬太尼0.5～1.0 μg·kg-1·min-1和順阿曲庫(kù)銨1.0～1.5 μg·kg-1·min-1，術(shù)中維持呼氣末七氟烷氣體濃度0.8～1.2 MAC，有創(chuàng)橈動(dòng)脈壓波動(dòng)不超過±20%基礎(chǔ)值〔基礎(chǔ)值=(術(shù)晨血壓+入室血壓)/2〕。手術(shù)結(jié)束前30 min停用順阿曲庫(kù)銨，各組分別肌肉注射0.0、2.5、5.0、10.0和20.0 mg羥考酮。術(shù)畢患者轉(zhuǎn)入麻醉恢復(fù)室，常規(guī)給予阿托品0.5 mg和新斯的明1 mg拮抗殘余肌松，待患者意識(shí)恢復(fù)、呼吸頻率(RR)>12次/min、自主呼吸潮氣量(VT)>6 ml/kg、血氧飽和度(SpO2)>94%、咳嗽反射良好時(shí)吸痰并拔除氣管導(dǎo)管。拔管后面罩給氧，觀察30 min無特殊情況即送回病房。術(shù)后患者疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)評(píng)分>4分或要求追加鎮(zhèn)痛藥物時(shí)給予氟比洛芬酯 50 mg靜脈滴注。

1.3觀察指標(biāo) 記錄患者術(shù)后0.0、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 h的靜息和運(yùn)動(dòng)(咳嗽)時(shí)NRS評(píng)分(10分法)及手術(shù)結(jié)束后首次自主呼吸出現(xiàn)時(shí)間、睜眼時(shí)間、氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間，拔管時(shí)的鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)(SAS)評(píng)分和拔管后15 min時(shí)的鎮(zhèn)靜(Ramsay)評(píng)分。記錄各組蘇醒期蘇醒延遲(睜眼時(shí)間>30 min)和遺忘呼吸(自主呼吸恢復(fù)后任5 min內(nèi)呼吸暫停超過30 s，連續(xù)3次及以上)及術(shù)后24 h內(nèi)呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Logistic回歸分析，方差分析或重復(fù)測(cè)量方差分析，Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，兩兩比較采用Dunns檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。

表1 5組一般資料及手術(shù)時(shí)間比較

2 結(jié) 果

2.1各組術(shù)后8 h內(nèi)NRS評(píng)分比較 各組術(shù)后8 h內(nèi)NRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示單次劑量羥考酮肌注呈劑量依賴性改善術(shù)后8 h內(nèi)鎮(zhèn)痛程度。見表2。采用非線性擬合模型計(jì)算羥考酮靜息半數(shù)有效鎮(zhèn)痛劑量(AD50)為8.254 mg(95% CI：7.840～8.690 mg)，運(yùn)動(dòng)AD50為8.079 mg(95% CI：7.615～8.572 mg)，見圖1。

2.2各組麻醉蘇醒情況 各組間術(shù)后自主呼吸出現(xiàn)時(shí)間、睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。0.0、2.5、5.0、10.0 mg組術(shù)后自主呼吸出現(xiàn)時(shí)間、睜眼時(shí)間和拔管時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而20.0 mg組術(shù)后自主呼吸出現(xiàn)時(shí)間、睜眼時(shí)間和拔管時(shí)間均顯著延長(zhǎng)(P<0.05)。見表3。

2.3各組麻醉蘇醒期躁動(dòng)鎮(zhèn)靜情況 5組間拔管時(shí)SAS評(píng)分和拔管后15 min時(shí)Ramsay評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。0.0、2.5、5.0 mg組拔管時(shí)SAS評(píng)分和拔管后15 min時(shí)Ramsay評(píng)分差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而10.0和20.0 mg組術(shù)后拔管時(shí)SAS評(píng)分和拔管后15 min時(shí)Ramsay評(píng)分均顯著改善(P<0.05)。見表3。

表2 各組術(shù)后8 h內(nèi)NRS評(píng)分(分，

與0.0 mg組相比：1)P<0.05；與2.5 mg組相比：2)P<0.05;與5.0 mg組相比：3)P<0.05；與10.0 mg組比相比：4)P<0.05。重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果F(組間)=3.077，P<0.001；F(時(shí)間)=41.830，P<0.001；F(組間·時(shí)間)=1.606，P<0.001

圖1 非線性擬合半數(shù)有效鎮(zhèn)痛劑量(靜息痛與運(yùn)動(dòng)痛)

指標(biāo)0.0 mg組(n=20)2.5 mg組(n=18)5.0 mg組(n=20)10.0 mg組(n=17)20.0 mg組(n=19)F或K-W值P值自主呼吸出現(xiàn)時(shí)間(min)4.11±0.901)4.22±1.111)4.61±1.541)5.56±1.101)13.83±2.98112.200<0.001睜眼時(shí)間(min)5.11±0.831)5.39±1.141)6.78±1.351)7.89±2.111)22.28±7.9878.990<0.001拔管時(shí)間(min)8.56±1.921)8.67±1.751)9.28±2.021)10.61±2.451)29.56±8.13111.100<0.001SAS評(píng)分(分)5(4～7)1)5(4～7)1)5(3～6)1)3.5(2～5)2(1～4)2)60.050<0.001Ramsay評(píng)分(分)1(1～2)1)1(1～3)1)2(1～3)1)2.5(2～3)3(2～4)2)52.980<0.001

與20.0 mg組比較：1)P<0.05；與10.0 mg組比較：2)P<0.05；下表同

2.4各組蘇醒期和術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng) 20 mg組蘇醒期蘇醒延遲發(fā)生率顯著高于其他各組(P<0.05)；各組遺忘呼吸發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。20.0 mg組術(shù)后24 h呼吸抑制和過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率顯著高于其他各組(P<0.05)，惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 5組蘇醒期及術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)的比較〔n(%)〕

3 討 論

腹腔鏡手術(shù)是現(xiàn)代外科學(xué)發(fā)展的重要趨勢(shì)，具有組織損傷小、術(shù)后疼痛輕等優(yōu)點(diǎn)，鑒于老年人常伴有臟器功能儲(chǔ)備功能的減退，且多并存心肺基礎(chǔ)疾病，故腹腔鏡手術(shù)尤其有益于老年患者的快速康復(fù)和功能鍛煉。普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，老年人的痛閾較高，且對(duì)疼痛的感知減退，圍術(shù)期阿片類藥物的使用需酌情減量〔1〕。研究〔2〕表明，即使是行腹腔鏡手術(shù)的老年患者，也存在一定程度的術(shù)后疼痛，其主要與切口軀體痛、組織損傷炎性痛及氣腹和(或)手術(shù)相關(guān)的內(nèi)臟痛有關(guān)，提示覆蓋軀體痛、炎性痛和內(nèi)臟痛的多模式鎮(zhèn)痛策略可能更有利于術(shù)后疼痛的控制。傳統(tǒng)純?chǔ)?阿片受體激動(dòng)劑對(duì)體表痛效果顯著，但對(duì)炎性痛和內(nèi)臟痛則效果欠佳。羥考酮是一類強(qiáng)效純阿片受體激動(dòng)藥，與傳統(tǒng)阿片類藥物不同，其除激動(dòng)μ-受體外，更主要的還可激動(dòng)κ-受體發(fā)揮對(duì)內(nèi)臟痛的調(diào)控效應(yīng)〔3〕。研究〔4～6〕也證實(shí)，羥考酮具有抑制內(nèi)臟痛的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。藥代動(dòng)力學(xué)研究〔3，7，8〕表明，羥考酮肌肉或皮下注射后20～30 min 可達(dá)血藥峰值，且持續(xù)時(shí)間呈劑量依賴性遞增，其分布半衰期達(dá)3～5.5 h，單次劑量10 mg羥考酮皮下注射的有效鎮(zhèn)痛時(shí)效可長(zhǎng)達(dá)4 h。與靜脈注射相比，羥考酮肌肉注射后藥物吸收緩慢，有利于藥物在體內(nèi)維持一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間且穩(wěn)定的血藥濃度，能夠產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛效果。

本研究結(jié)果與前期針對(duì)腹腔鏡下膽囊切除術(shù)(AD50 0.13 mg/kg)〔9〕和婦科手術(shù)(AD50 0.11 mg/kg)〔10〕的研究結(jié)果相近。本文提示羥考酮鎮(zhèn)痛效應(yīng)存在封頂效應(yīng)，這可能與其對(duì)炎性痛和軀體痛(與μ-受體親和力低，僅為嗎啡的1/5～1/10)的抑制作用有限相關(guān)，若以其最大鎮(zhèn)痛效應(yīng)為100%鎮(zhèn)痛，則校正靜息AD50為10.079 mg(0.148 mg/kg)，運(yùn)動(dòng)AD50為11.609 mg(0.171 mg/kg)。

本文結(jié)果提示羥考酮能為患者圍拔管期的過渡提供足夠的鎮(zhèn)痛需求，減少因拔管和疼痛應(yīng)激引起的躁動(dòng)。大劑量羥考酮(20.0 mg)因蘇醒延遲及術(shù)后呼吸抑制和過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于其他劑量組，且其存在鎮(zhèn)痛封頂效應(yīng)，故不建議用于老年患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛。本研究存在以下局限性：①樣本量較小，且羥考酮體內(nèi)代謝主要依賴途徑肝藥酶CPY3A4和CPY2D6〔3，7，8〕，故可能存在較大個(gè)體差異，本研究結(jié)果有待大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的群體藥代學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步加以證實(shí)；②本研究人口學(xué)資料中膽囊結(jié)石/膽囊息肉類型的分布和各組患者體重及體重指數(shù)的P值<0.1，故可能存在偏倚；③本研究術(shù)中并未采用麻醉深度監(jiān)測(cè)，但為保證患者無術(shù)中知曉，所有患者呼氣末七氟烷氣體濃度均不低于0.8 MAC(40歲群體樣本清醒MAC：0.66 MAC)。

綜上，在手術(shù)結(jié)束前30 min肌肉注射羥考酮，可使其在瑞芬太尼停藥后鎮(zhèn)痛效果消失前發(fā)揮最大的鎮(zhèn)痛作用，又因藥物肌注吸收緩慢，能夠維持更長(zhǎng)的作用時(shí)間，即滿足術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)痛需求，還避免了圍拔管期因疼痛應(yīng)激引起的躁動(dòng)，由于羥考酮存在鎮(zhèn)痛的封頂效應(yīng)，術(shù)后不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)-鎮(zhèn)痛收益比低，故不推薦大劑量(20.0 mg)羥考酮單次注射用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。