唑來膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀輔助治療老年骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折臨床觀察

張儒 吳鵬

1. 渭南職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 渭南 714000 2. 中國人民解放軍第三二三醫(yī)院，陜西 西安 710054

骨質(zhì)疏松是以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變，老年人多發(fā)，主要表現(xiàn)為骨骼疼痛、易于骨折[1]。骨質(zhì)疏松是中老年人的常見病，隨著社會(huì)的老齡化，患病率越來越高。男女性骨質(zhì)疏松癥的患病率均隨年齡增長而增高，女性的骨質(zhì)疏松癥患病率高于男性[2]。骨質(zhì)疏松性骨折多發(fā)生于脊柱椎體、股骨、橈骨和肋骨等部位[3]，其中椎體骨折的發(fā)生率最高。每年大約有700,000例與骨質(zhì)疏松相關(guān)的椎體骨折。16%女性和5%男性會(huì)出現(xiàn)有癥狀的椎體骨折[4]。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)是一種通過快速有效緩解疼痛來治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的骨科微創(chuàng)技術(shù)。但是后期椎體高度的丟失導(dǎo)致的疼痛以及相鄰椎體骨折嚴(yán)重影響患者中遠(yuǎn)期生活質(zhì)量近年來逐漸為大家所重視。唑來膦酸是新型的治療骨質(zhì)疏松藥物，研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可以加速骨質(zhì)疏松骨折愈合，且能降低其發(fā)生再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)。新世紀(jì)以來他汀類藥物具有促進(jìn)成骨、抑制破骨的作用使其成為抗骨質(zhì)疏松一個(gè)新的選擇[5]。本研究探索唑來膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀輔助治療老年椎體壓縮性骨折的安全性和療效以及對骨密度、骨代謝指標(biāo)以及再骨折的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇 2011年4月至2015年5月我院收治的老年女性骨質(zhì)疏松性胸腰椎單節(jié)段椎體壓縮性骨折的患者；共有108例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或MRI檢查明確診斷為單節(jié)段胸腰椎椎體壓縮性骨折；年齡60～80歲；符合1998年WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度T值≤-2.5；排除標(biāo)準(zhǔn)：無內(nèi)分泌、心血管、消化、血液、精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及需要長期治療的慢性疾病，近半年未用過激素類、麻醉類或抗骨質(zhì)疏松藥物等任何影響骨代謝的藥物，無子宮及卵巢手術(shù)史，伴有椎體腫瘤或骨軟化癥等疾病者，血清鈣、磷、堿性磷酸酶正常。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組54例。治療組年齡67.5±9.2歲，身高157.9±8. 7 cm，體重58.67±7.67 kg，BMI為24.12±2.23 kg/m2；對照組年齡66.9±9.7歲，身高157.3±8.6 cm，體重58.37±7.82 kg，BMI為24.09±2.19 kg/m2；兩組年齡、身高、體重及BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論通過，納入患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予PVP治療，具體手術(shù)步驟參考文獻(xiàn)[6]，術(shù)后常規(guī)服用活血止痛藥，進(jìn)行相同的康復(fù)鍛煉和飲食指導(dǎo)。對照組患者服用鈣爾奇(蘇州立達(dá)醫(yī)藥公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：H 10950029；每片含元素鈣600 mg，維生素D 125 U)，1粒/次，1次/d，口服，同時(shí)給予瑞舒伐他汀鈣片(10 mg/片，浙江，京新藥業(yè)), 1粒/次，1次/d，口服。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上在入院第3天給予唑來膦酸注射劑(Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格:100 mL/5mg，批號130112)5 mg，ivd。靜滴后囑患者多飲水。兩組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1藥物的安全性及再次骨折發(fā)生率：治療期間觀察并記錄兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，如藥物不良反應(yīng)以及鄰近椎體再骨折情況，并監(jiān)測患者血、尿常規(guī)，肝、腎功能的變化情況。

1.3.2療效比較：分別在藥物治療前后12個(gè)月對兩組患者進(jìn)行視覺模擬疼痛評分(VAS)及 Oswestry 功能障礙指數(shù)評分(ODI)評定。VAS 評分標(biāo)準(zhǔn)：0～10 分代表不同程度的疼痛。ODI評分標(biāo)準(zhǔn)[7]：分別評價(jià)腰痛等癥狀，越高代表疼痛越重。

1.3.3骨密度：在藥物治療前及治療后12個(gè)月時(shí)使用XR-600雙能X線骨密度儀檢測兩組患者腰椎1-4(L1-4)骨密度的改變，檢測骨密度時(shí)去除傷椎。

1.3.4骨代謝指標(biāo)：在藥物治療前及治療后12個(gè)月時(shí)，清晨取患者靜脈血5 mL，獲取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測定骨特異性堿性磷酸酶 (BAP)水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定I型前膠原肽(CTX)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 藥品不良反應(yīng)及鄰近椎體再骨折發(fā)生情況

治療組患者出現(xiàn)6例藥品不良反應(yīng)，其中2例發(fā)熱，2例骨關(guān)節(jié)疼痛，2例肌肉疼痛。對照組組患者出現(xiàn)5例藥品不良反應(yīng)，其中2例發(fā)熱，1例骨關(guān)節(jié)疼痛，2例肌肉疼痛。予以對癥處理后均癥狀消退。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無異常變化。截止隨訪時(shí)間12個(gè)月，隨訪期間治療組有3例患者出現(xiàn)鄰近椎體再骨折，而對照組7例骨折，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后 VAS 與 ODI 評分變化比較

治療前兩組患者VAS 與 ODI 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療12個(gè)月后，兩組患者VAS 與 ODI 評分均較治療前顯著改善(P<0.05)，且治療組VAS 與 ODI 評分均明顯低于對照組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后VAS及ODI評分比較Table 1 Comparison of VAS and ODI scores between the 2 groups before and after the treatment

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 兩組患者治療前后骨密度比較

兩組患者治療前骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療12個(gè)月，兩組患者骨密度較治療前明顯提高(P<0.05)，而治療組明顯高于同期對照組(P<0.05)，見表2。

2.4 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)的比較

兩組患者治療前血清BAP和CTX水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，藥物治療12個(gè)月，兩組患者血清 BAP和CTX水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且明顯低于同期對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density between the 2 groups before and after the treatment

注:與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者BAP和CTX水平比較Table 3 Comparison of BAP and CTX levels between the 2 groups

注:與本組治療前后比較,*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05

3 討論

本研究選取108例老年椎體壓縮性骨折患者作為研究對象，兩組均給予以PVP治療及瑞舒伐他汀治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用5 mg的唑來膦酸，通過12個(gè)月的治療，觀察兩組患者VAS評分、ODI評分、骨密度、骨代謝指標(biāo)BAP和CTX的改變以及藥品不良反應(yīng)和鄰近椎體再骨折發(fā)生情況。結(jié)果表唑來膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀輔助PVP治療老年椎體壓縮性骨折患者安全有效，可以明顯降低患者VAS和ODI評分，增加椎體骨密度，降低患者體內(nèi)骨吸收活性，大幅度降低鄰近椎體再骨折發(fā)生率。這些結(jié)果表明骨質(zhì)疏松老年椎體壓縮性骨折PVP術(shù)后使用唑來膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀安全有效，是一種合適的改善患者預(yù)后的方法。

老年患者發(fā)生椎體壓縮性骨折會(huì)出現(xiàn)疼痛等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)L期臥床，患者的生活質(zhì)量明顯受到影響，并有較高的致殘率及致死率。并且骨折后骨愈合過程減緩，外科治療的難度加大，臨床療效降低，而且再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。目前治療的主要目的是緩解疼痛，早期活動(dòng)，維持脊柱的矢狀面和冠狀面穩(wěn)定，預(yù)防晚期的神經(jīng)壓迫。因此加速骨折的愈合及降低再骨折有著重大的意義。目前加速骨折愈合的藥物主要分為骨吸收抑制劑、骨礦化物、骨形成促進(jìn)劑以及具有雙重作用的制劑。雙膦酸鹽類藥物是目前臨床使用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物，能強(qiáng)烈破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，增加骨密度[8]。唑來膦酸是新型的治療骨質(zhì)疏松的藥物，其通過正向的激活成骨細(xì)胞和逆向的抑制破骨細(xì)胞活性，減少對骨頭的破壞和溶解從而達(dá)到增加骨量，改善骨質(zhì)疏松的作用[9]。近世紀(jì)來人們他汀類藥物可以增加骨密度，有研究表明，他汀類能增加睪丸切除大鼠的BMD，增加股骨長度和左股骨直徑[10]。近年研究認(rèn)為他汀類藥物既可以促進(jìn)骨形成，也可以抑制抑制骨組織吸收。1 型膠原N端肽是在骨吸收過程表達(dá)，可以很好的反應(yīng)骨吸收狀態(tài)。研究表明他汀類藥物治療過程中可以極大降低1 型膠原 N端肽水平[11]。

我們在研究中發(fā)現(xiàn)唑來膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀使用可以進(jìn)一步降低VAS評分及ODI評分，這可能和唑來膦酸及瑞舒伐他汀促進(jìn)骨折愈合及加速骨痂形成有關(guān)，唑來膦酸可以通過抑制破骨細(xì)胞的活化及其增生來抑制骨質(zhì)吸收，減少骨基質(zhì)生長因子的釋放；近年來大量的表明唑來膦酸可以顯著抑制破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞，抑制溶骨性病變，因此有效的緩解疼痛；同時(shí)唑來膦酸還可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和其前體細(xì)胞的凋亡過程，減少破骨細(xì)胞形成，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)目及活性顯著減低，以此達(dá)到抗骨質(zhì)吸收的目的[12]。同時(shí)瑞舒伐他汀類藥物具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的作用[13]。他汀類藥物可上調(diào)骨細(xì)胞中BMP-2基因表達(dá)，而BMP-2增加有助于促進(jìn)成骨細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、分化[14]。且他汀類藥物還可以通過膜結(jié)合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑，使BMP-2的基因表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮成骨分化的作用刺激骨形成[15]。，我們明顯發(fā)現(xiàn)椎體的骨密度明顯增加，這對預(yù)防再骨折有重大的意義。

從我們的研究表明唑來膦酸對老年骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折PVP術(shù)后輔助治療效果肯定，可以進(jìn)一步降低VAS評分及ODI評分，更能降低血清BAP和CTX 水平，增加椎體的骨密度，從而有效地抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨吸收，減少骨量丟失，同時(shí)明顯降低PVP術(shù)后臨床椎體再骨折的發(fā)生率，且對老年女性患者使用安全性較好，是一種安全有效的治療方法。