GDF-15表達(dá)水平與心肌梗死致心力衰竭程度的關(guān)系研究

武鑫玲,趙友民,姜 娟

(1.河南省鄭州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科一區(qū) 450003；2.河南省鄭州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 450003；3.北京大學(xué)人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科 100044)

心力衰竭是各種原因?qū)е碌男呐K收縮和舒張功能受損，進(jìn)而引發(fā)患者心臟泵血功能下降，無法將靜脈回流血液有效地泵入體循環(huán)，使肺循環(huán)乃至全身靜脈系統(tǒng)內(nèi)血流淤積，動脈灌注下降，最終導(dǎo)致心臟循環(huán)功能障礙的發(fā)生； 是老年患者的多發(fā)病和常見病，也是臨床常見的心血管系統(tǒng)疾病之一[1]。目前研究報(bào)道顯示，世界范圍內(nèi)的心力衰竭病例已經(jīng)達(dá)到2 000萬例，發(fā)病率也在以每年200萬例的速度快速增長。目前我國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，心力衰竭患者的患病人數(shù)達(dá)到400萬例，在35～74歲成年人群中，心力衰竭的發(fā)病率高達(dá)0.9%[2]。由于心力衰竭發(fā)病具有明顯的年齡傾向性，年齡大于65歲的老年人群中心力衰竭的發(fā)病率達(dá)到6%～10%。心力衰竭主要由多種可以導(dǎo)致心肌受損的疾病所引發(fā)，包括心肌梗死、心肌病、心肌負(fù)荷嚴(yán)重增加及心肌炎等多種疾病。在心肌損傷修復(fù)過程中，心肌細(xì)胞死亡，心肌組織纖維化，心室結(jié)構(gòu)發(fā)生重塑，心肌順應(yīng)性不斷下降，最終引發(fā)心室充盈度和泵血能力下降[3]。隨著心力衰竭的不斷惡化，患者心功能逐漸下降，在嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的同時(shí)，會引發(fā)肺部感染等一系列并發(fā)癥，最終導(dǎo)致患者循環(huán)衰竭、休克甚至死亡。因此對患者心力衰竭的早期診斷和有效預(yù)防，是減緩心功能受損，提高生活質(zhì)量，延長生存期的有效手段之一。

目前研究發(fā)現(xiàn)，腦利鈉肽(BNP)，心肌肌鈣蛋白T或I(cTnT或cTnI)等多種血清標(biāo)志物可以作為診斷和預(yù)測心力衰竭的重要指標(biāo)[4]。此外，生長分化因子-15(GDF-15)也在近年的相關(guān)研究中被證實(shí)參與心肌缺血、心肌肥大和心力衰竭等病理過程的發(fā)生，在診斷心力衰竭中被認(rèn)為是最為重要的臨床標(biāo)志物，不斷得到應(yīng)用[5]。本研究為進(jìn)一步明確血清GDF-15的診斷價(jià)值，推動GDF-15在臨床中的應(yīng)用，將通過對比健康志愿者與心衰患者的血清GDF-15水平，探討其與心肌梗死致心力衰竭患者嚴(yán)重程度的相關(guān)性，現(xiàn)將相關(guān)研究成果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究共納入于2016年1月至2016年12月收治于鄭州市人民醫(yī)院心內(nèi)科心肌梗死致心力衰竭患者50例為試驗(yàn)組，并納入同期體檢的健康志愿者50例作為對照組。納入的研究對象中，男73例，女27例，年齡51～79歲。試驗(yàn)組心功能分級Ⅰ級7例，Ⅱ級15例，Ⅲ級18例，Ⅳ10例。

1.2方法

1.2.1研究對象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)患者有明確急性心肌梗死病史，經(jīng)超聲檢查顯示心肌結(jié)構(gòu)和形態(tài)出現(xiàn)改變；(2)患者可出現(xiàn)心功能下降或血流動力學(xué)異常；(3)患者為首次發(fā)生心力衰竭，未接受過相關(guān)治療；(4)健康志愿者年齡18～80歲，無心血管相關(guān)病史或危險(xiǎn)因素；(5)對患者及志愿者進(jìn)行全面告知，并自愿加入本研究。本研究排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)入院24 h內(nèi)病情突然加重或死亡的患者；(2)合并有嚴(yán)重肝腎功能或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；(3)無法配合治療的患者。本研究經(jīng)鄭州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會審批通過，全部研究對象簽署知情同意書。

表1 本研究納入對象的一般情況

1.2.2檢驗(yàn)方法 全部納入研究對象于早晨在空腹?fàn)顟B(tài)下，用抗凝管采集肘正中靜脈血5 mL，經(jīng)3 000 r/min速度離心5 min，用1 mL離心管收集上清液并保存于-80℃中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法對研究對象血清中的GDF-15和BNP水平進(jìn)行檢測。檢測試劑盒購于美國Life-tech公司，并嚴(yán)格按照操作指南進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，每一樣本檢測3次，在450 nm酶標(biāo)儀中檢測樣品吸光度，并通過標(biāo)準(zhǔn)品制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，并計(jì)算得出血清GDF-15和BNP的絕對水平，以3次檢測結(jié)果均值為最終水平值。

1.3觀察指標(biāo) 對患者心功能進(jìn)行分級，采用1994年美國心臟病學(xué)會(AHA)制定的NYHA分級標(biāo)準(zhǔn)[6]對試驗(yàn)組患者心功能進(jìn)行分級。Ⅰ級：患者有明確心臟疾病，在超負(fù)荷體力活動時(shí)會出現(xiàn)心悸、哮喘等癥狀；Ⅱ級：體力活動輕度受限，休息后可明顯緩解；Ⅲ級：輕度體力活動就出現(xiàn)明顯的心悸、氣喘、胸痛等癥狀，需要休息無法進(jìn)行日?；顒?；Ⅳ級：在休息狀態(tài)就出現(xiàn)心悸、胸痛等癥狀。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 本研究納入研究對象100例，試驗(yàn)組50例為心肌梗死致心力衰竭，對照組50例為同期體檢的健康志愿者。試驗(yàn)組平均年齡(59.29±8.65)歲，對照組平均年齡(56.86±9.24)歲，組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.362，P>0.05)；試驗(yàn)組總膽固醇為(4.68±1.12)mmol/L，對照組為(4.38±0.94)mmol/L，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.438，P>0.05)；試驗(yàn)組血清GDF-15水平為(1 620.36±630.26)pg/mL，對照組血清GDF-15水平為(717.69±273.13)pg/mL，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.292，P<0.05)，見表1。

2.2GDF-15和BNP水平 試驗(yàn)組50例患者按照心功能分級進(jìn)行分組，Ⅰ級7例，血清GDF-15水平為(958.67±216.96)pg/mL，血清BNP水平為(194.30±88.30) pg/mL；Ⅱ級15例，血清GDF-15水平為(1 213.86±395.44) pg/mL，血清BNP水平為(330.44±156.55) pg/mL；Ⅲ級患者18例，血清GDF-15水平為(1 717.84±299.44) pg/mL，血清BNP水平為(719.62±329.71)pg/mL；Ⅳ級患者10例，血清GDF-15水平為(2 384.15±434.44)pg/mL，血清BNP水平為(3 306.48±603.13)pg/mL。心功能Ⅰ級和Ⅱ級組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其他組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨心功能分級的升高，GDF-15和BNP水平也逐步升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=37.075、183.271，P<0.01)。

2.3相關(guān)性分析 心肌梗死致心力衰竭血清GDF-15與BNP水平呈正相關(guān)(r=0.502，P=0.001)，血清GDF-15與心功能分級呈正相關(guān)(r=0.839，P=0.001)。

3 討 論

急性心肌梗死是指冠狀動脈等心肌主要供血血管出現(xiàn)急性、持續(xù)性的缺血缺氧，進(jìn)而引發(fā)心肌細(xì)胞壞死[6]。臨床癥狀多為突發(fā)的強(qiáng)烈且持續(xù)時(shí)間較長的胸骨后疼痛，經(jīng)休息或服用硝酸酯類藥物后，疼痛癥無法得到有效緩解?；颊哌€可伴有明確的血清心肌水平升高、心電圖ST-T段抬高、心律失常，嚴(yán)重的患者甚至可以出現(xiàn)昏迷、休克甚至死亡[7]。急性心肌梗死在全球范圍內(nèi)屬于危險(xiǎn)性較高，發(fā)病人數(shù)眾多的疾病之一，在中國每年新發(fā)病人數(shù)高達(dá)50萬，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。該疾病起病急、病情嚴(yán)重，對人群的身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重的危害[8]。全球范圍內(nèi)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，由疾病導(dǎo)致的非正常死亡中，心肌梗死占比高達(dá)12.5%，高居首位。同時(shí)隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人群飲食習(xí)慣改變和老齡化等問題，冠心病發(fā)病率逐年升高，也因此導(dǎo)致急性心肌梗死發(fā)病率不斷升高；此外，心肌梗死相關(guān)并發(fā)癥，如心源性休克、心力衰竭、心臟破裂等也會在心肌缺血改善后出現(xiàn)，對患者的家庭和社會資源產(chǎn)生較大的壓力。因此，有效預(yù)防急性心肌梗死發(fā)生，積極治療并發(fā)癥對保護(hù)患者生命健康具有非常重要的意義。

急性心肌梗死的患者，多合并有冠狀動脈粥樣硬化，在某些誘導(dǎo)因素下，斑塊會出現(xiàn)破裂并形成血栓阻塞血管腔，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血壞死，并形成疤痕纖維化組織[9]。疤痕組織不具有心肌細(xì)胞正常的收縮功能，因此絕大多數(shù)急性冠脈綜合征的患者會出現(xiàn)心力衰竭的癥狀，心力衰竭可以出現(xiàn)在發(fā)病早期，也可以在血管栓塞得到有效緩解后出現(xiàn)[10]。目前研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15具有多種生物活性，作為重要的心肌保護(hù)因子可以有效預(yù)測心肌梗死致心力衰竭的發(fā)生。GDF-15是生長分化因子家族中的一員，是由308個(gè)氨基酸組成的前體蛋白，在經(jīng)過蛋白酶處理后，產(chǎn)生由112個(gè)氨基酸組成的產(chǎn)物，通過細(xì)胞SMAD依賴性信號通道發(fā)揮抑制心肌損傷的作用[11]。在健康人體內(nèi)，GDF-15僅在胎盤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和前列腺中出現(xiàn)少量表達(dá)，但當(dāng)心肌、腎臟等組織發(fā)生缺血缺氧損傷，或在乳腺及結(jié)腸惡性腫瘤情況下，GDF-15會顯著升高[12]。在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)，心肌梗死心功能不全患者的血清GDF-15水平為(1 620.36±630.26)pg/mL，而對照組血清GDF-15水平為(717.69±273.13) pg/mL，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊哐錑DF-15水平還與心功能分級有顯著呈正相關(guān)，說明GDF-15與心力衰竭有較明確的相關(guān)性。

在本研究中，筆者還對心力衰竭的經(jīng)典生物標(biāo)志BNP進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)血清GDF-15與BNP水平有明顯的正相關(guān)性，因BNP在心室重構(gòu)和心力衰竭方面的預(yù)測作用較為明確。本研究結(jié)果也提示，GDF-15可以作為預(yù)測心力衰竭的生物標(biāo)志物之一。對于GDF-15抑制心肌損傷機(jī)制的相關(guān)研究顯示，GDF-15水平上升可以有效激活Cdc42基因，并抑制Rap1，有效降低整合素分泌和細(xì)胞因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化作用，減少心肌梗死部位炎癥細(xì)胞的聚集，減弱炎癥損傷[13]。另一方面，GDF-15可以受奧美沙坦調(diào)控上升，降低心肌細(xì)胞中由血管緊張素Ⅱ和缺血缺氧損傷導(dǎo)致的p53表達(dá)升高，抑制心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生[14]。

綜上所述，心肌梗死致心力衰竭患者血清中GDF-15表達(dá)水平明顯升高，與心功能分級有明確的相關(guān)性。同時(shí)，GDF-15與心力衰竭標(biāo)志物BNP也呈正相關(guān)性，本研究為GDF-15的臨床應(yīng)用提供了一定的依據(jù)。