抗擊血癌新途徑

楊一橫

2011年10月，年僅7歲的美國(guó)女孩艾米麗·懷特海德被送往費(fèi)城兒童醫(yī)院，這是她身上的癌癥第一次復(fù)發(fā)。從5歲開(kāi)始，懷特海德就一直在和一種特殊的血癌——“急性淋巴細(xì)胞性白血病”不懈地斗爭(zhēng)著。這種血癌常見(jiàn)于兒童，有85%的概率可以通過(guò)普通化療來(lái)治愈，但即便如此，仍有15%的兒童經(jīng)過(guò)化療后會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后，該病的治療手段就乏善可陳了，致死率接近100%。

面對(duì)這種情況，費(fèi)城兒童醫(yī)院（全美排名第一的兒童醫(yī)院）計(jì)劃給懷特海德進(jìn)行骨髓移植，并繼續(xù)輔以高劑量的化療，看看能否緩解她的病情。然而，僅僅四個(gè)月之后，懷特海德的癌癥第二次復(fù)發(fā)，她呼吸困難，生命垂危。這一回，費(fèi)城兒童醫(yī)院也無(wú)計(jì)可施。無(wú)奈之下，醫(yī)院向懷特海德的父母介紹了一種從未被兒童嘗試過(guò)的實(shí)驗(yàn)性治療方法——嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，簡(jiǎn)稱(chēng)CAR-T療法。

摸索出全新血癌療法

CAR-T療法由費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授、美國(guó)科學(xué)院院士卡爾·朱恩發(fā)明，這種方法是專(zhuān)門(mén)針對(duì)血癌設(shè)計(jì)的。醫(yī)學(xué)研究表明，人體的血液循環(huán)中有幾種主要的血液細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞主要有兩種，B細(xì)胞和T細(xì)胞。這兩種細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞，可以幫助人體對(duì)抗各種外來(lái)的病原微生物。B細(xì)胞在骨膜中形成，成熟后釋放到血液循環(huán)中，但在某種特殊情況下，骨膜中B細(xì)胞的生產(chǎn)失去控制，產(chǎn)生大量不合格的B細(xì)胞，也就是腫瘤細(xì)胞，這種細(xì)胞一般需要T細(xì)胞來(lái)殺滅。由于這些腫瘤細(xì)胞不是外來(lái)病原，而是人體自己產(chǎn)生的，T細(xì)胞很難精準(zhǔn)地識(shí)別并殺死它們。那么，隨著腫瘤細(xì)胞源源不斷地輸出，不僅占據(jù)了健康細(xì)胞的空間，而且侵犯到其他器官，就產(chǎn)生了“急性淋巴細(xì)胞性白血病”這樣一種病癥。

如果人體的T細(xì)胞能夠有效地識(shí)別腫瘤細(xì)胞，給后者打上標(biāo)記，就能有針對(duì)性地殺死腫瘤細(xì)胞——這就是細(xì)胞免疫療法的基本原理?？枴ぶ於魈剿髁硕嗄辏K于想出了一個(gè)辦法。他把血癌患者血液中的T細(xì)胞通過(guò)抽血分離出來(lái)，根據(jù)患者腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)情況，在患者體外通過(guò)基因工程技術(shù)給這些T細(xì)胞表面附上一種特殊的蛋白質(zhì)，這些特殊的蛋白質(zhì)是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的嵌合抗原受體，可以幫助T細(xì)胞找到腫瘤細(xì)胞。

這些通過(guò)基因改造的T細(xì)胞在經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)后大量繁殖，擁有強(qiáng)大的特異性免疫能力，不但能識(shí)別患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，而且還擁有加強(qiáng)的免疫能力，相當(dāng)于是給患者在體外培養(yǎng)了一批有超強(qiáng)識(shí)別力和殺傷力的“特種部隊(duì)”。然后，醫(yī)務(wù)人員再將“特種部隊(duì)”輸回到患者血液中，就可以治療癌癥了。由于嵌合抗原受體的英文簡(jiǎn)寫(xiě)為CAR（Chimeric Antigen Receptors），因此這種新的治療稱(chēng)為CAR-T療法。

死亡與希望并存的治療之路

不過(guò)，CAR-T療法尚不成熟，可能會(huì)給患者帶來(lái)“細(xì)胞因子釋放綜合癥”。細(xì)胞因子是人體細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性的蛋白質(zhì)，它可以刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)免疫功能。當(dāng)T細(xì)胞在攻擊細(xì)菌、病毒、癌細(xì)胞的時(shí)候，常常會(huì)釋放很多細(xì)胞因子，以激活更多的免疫細(xì)胞來(lái)一起對(duì)抗病原體。但由于CAR-T型殺傷癌細(xì)胞實(shí)在是太快太有效了，會(huì)在瞬間產(chǎn)生超大量的細(xì)胞因子，引起人體難以承受的免疫反應(yīng)。

在懷特海德之前，卡爾·朱恩已經(jīng)在6位成年癌癥患者身上試驗(yàn)過(guò)CAR-T療法了，其中只有3人活下來(lái)，另外3人死亡，可見(jiàn)CAR-T療法的臨床風(fēng)險(xiǎn)還是非常大的。然而，懷特海德已經(jīng)進(jìn)入白血病晚期，拖不起了。她的父母再三考慮后，同意懷特海德成為首位接受CAR-T療法的兒童患者。醫(yī)生隨即將懷特海德的血液抽出來(lái)，然后卡爾·朱恩利用修改后的艾滋病毒對(duì)其中的T細(xì)胞進(jìn)行基因重組，使它們具備攻擊懷特海德體內(nèi)癌細(xì)胞的功能，最后將這些T細(xì)胞輸回懷特海德體內(nèi)。

不出所料，懷特海德出現(xiàn)了發(fā)熱、低血壓、缺氧等免疫反應(yīng)，她在費(fèi)城兒童醫(yī)院的加護(hù)病房中昏迷了兩個(gè)星期，醫(yī)生們想盡了各種辦法來(lái)挽救她的生命。當(dāng)時(shí)，卡爾·朱恩認(rèn)為懷特海德是挺不過(guò)來(lái)的，他甚至已經(jīng)給賓夕法尼亞大學(xué)的校長(zhǎng)起草了一封準(zhǔn)備善后的電子郵件。在郵件里，卡爾·朱恩這樣寫(xiě)道：“我很遺憾地告訴您，我們CAR-T實(shí)驗(yàn)中的第一位兒童患者可能活不下來(lái)了。我們現(xiàn)在已經(jīng)束手無(wú)策，只能祈禱奇跡能夠發(fā)生。我希望能夠啟動(dòng)調(diào)查程序?！毙疫\(yùn)的是，醫(yī)生們及時(shí)發(fā)現(xiàn)，懷特海德體內(nèi)大量的T細(xì)胞分泌了超量的叫做“白介素6”的細(xì)胞因子，這是令懷特海德處于險(xiǎn)境的原因，于是，卡爾·朱恩立即給她使用了“白介素6”的抑制劑。又過(guò)了幾天，懷特海德蘇醒并逐漸康復(fù)，一周后接受骨髓檢查，奇跡終于出現(xiàn)——懷特海德的骨髓正常，腫瘤消失了。

懷特海德從死亡線上被拉了回來(lái)，她也終于可以像別的女孩那樣生活了。6年來(lái)，懷特海德每天上學(xué)、踢足球或者和她的狗玩耍，她的癌癥再也沒(méi)有復(fù)發(fā)過(guò)。懷特海德的成功治愈不僅給了科學(xué)界巨大的激勵(lì)，也讓她本人成為美國(guó)人心目中的英雄。懷特海德登上了《紐約時(shí)報(bào)》的頭版頭條，在白宮受到奧巴馬的接見(jiàn)，和各界名流一起出席慈善集會(huì)，為抗癌者代言。

2017年7月，在美國(guó)食品和藥物管理局的會(huì)議上，懷特海德挽著父親走上講臺(tái)，請(qǐng)求美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)CAR-T療法的商業(yè)研發(fā)，專(zhuān)家組被她的經(jīng)歷感動(dòng)，全票通過(guò)了這項(xiàng)史無(wú)前例的治療兒童“急性淋巴細(xì)胞性白血病”的療法。因此，2017年年末，懷特海德被《自然》雜志評(píng)選為當(dāng)年對(duì)科學(xué)產(chǎn)生重大影響的十大人物之一。她是榜單中唯一的未成年者，而她的故事也是最讓人為之動(dòng)容的一個(gè)。