急性腎損傷，多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤，雙肺囊性病變

陳茹萱，張 磊，劉昕超，徐凱峰，張玉石，張 夏，范思遠，張 舒，李明喜，陳麗萌，鄭 可

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)科 2腎內(nèi)科 3感染內(nèi)科 4呼吸內(nèi)科5泌尿外科 6眼科 7神經(jīng)科 8皮膚科， 北京 100730

1 病例簡介

患者女性，20歲，主訴“咳嗽18 d，發(fā)熱、血肌酐升高13 d”，于2016年12月30日收住北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科。

1.1 現(xiàn)病史

患者2016年12月12日無明確誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量黃黏痰，咳嗽時伴胸痛，無發(fā)熱、憋氣、咯血，當?shù)蒯t(yī)院考慮“肺炎”，予阿奇霉素(劑量不詳)靜脈輸注3 d，咳嗽、咳痰稍好轉(zhuǎn)。5 d后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40 ℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，伴頭暈、乏力、多汗，咳嗽、咳痰同前，無皮疹，無自覺腹部包塊、腹痛、嘔吐、腹瀉，小便約1500 ml/d，無尿頻、尿急、尿痛，無夜尿增多及下肢水腫，自服尼美舒利退熱(0.5 g，2～3次/d)。于當?shù)蒯t(yī)院住院治療，測血壓 110/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；血常規(guī)：白細胞25.08×109/L，中性粒細胞百分比88.2%，血紅蛋白75 g/L，血小板336×109/L；血涂片：中性粒細胞胞漿顆粒增多增粗、可見空泡，成熟紅細胞大小不等、色素充盈欠佳；尿常規(guī)：潛血(++)，蛋白(-)；血生化：血肌酐241 μmol/L(12月18日)→230 μmol/L(12月19日)→214 μmol/L(12月21日)，血尿素氮12.49～15.19 mmol/L，乳酸脫氫酶1253 U/L，血鉀、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶均正常；降鈣素原14.5 μg/L；紅細胞沉降率139 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白176.8 mg/L，鐵蛋白614 ng/ml；抗中性粒細胞胞漿抗體、抗腎小球基底膜抗體(-)；胸腹部CT平掃示左肺上葉少許滲出影，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)和小氣囊，考慮炎性結(jié)節(jié)可能性大，雙腎多發(fā)錯構(gòu)瘤，子宮發(fā)育不良，骶骨局部骨質(zhì)硬化。予頭孢唑肟和左氧氟沙星(劑量不詳)抗感染治療10 d，癥狀無改善，遂至我院就診。發(fā)病以來，患者精神、體力、食欲差，食量減為平素的1/3，二便如常，體重無明顯改變。

1.2 既往史

患者2歲時曾有2次發(fā)作性目光呆滯，對外界刺激無反應(yīng)，持續(xù)數(shù)秒后自行緩解。2歲出現(xiàn)面部顴骨區(qū)皮膚多發(fā)棕色小結(jié)節(jié)樣突起，隨年齡增長逐漸增多。2015年運動中突發(fā)左側(cè)氣胸，測血紅蛋白80～90 g/L，未予重視。

1.3 個人史及家族史

順產(chǎn)，生長發(fā)育與同齡人相近，性格偏內(nèi)向，在校大學生。不喜進食蔬菜。否認疫區(qū)旅居史，否認特殊藥物及毒物接觸史。父母及姐姐身體健康，家族中無類似疾病。

1.4 入院查體

體溫38.5 ℃，呼吸20次/min，脈搏115次/min，血壓108/65 mm Hg，血氧飽和度98%；體質(zhì)量指數(shù)19.4 kg/m2；顴骨區(qū)皮膚可見多發(fā)棕色血管纖維瘤，額頭皮膚可見棕色纖維斑塊，上臂、胸前及腹部皮膚可見散在色素脫失斑；右手中指及雙足腳趾多發(fā)甲周纖維瘤(圖1)；全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；瞼結(jié)膜蒼白；雙肺、心臟查體無特殊；腹部稍膨隆，腹壁張力較高，雙側(cè)側(cè)腹部可觸及直徑約15 cm包塊，質(zhì)稍硬、無壓痛，肝脾肋下未及，雙腎區(qū)無叩痛；雙下肢無水腫；四肢肌力V級，雙側(cè)巴賓斯基征(-)，腦膜刺激征(-)。

1.5 實驗室檢查

血常規(guī)：白細胞13.19×109/L，中性粒細胞百分比85.3%，血紅蛋白65 g/L，血小板257×109/L，紅細胞平均體積95 fL，紅細胞平均血紅蛋白濃度304 g/L。

尿常規(guī)+沉渣檢查：尿蛋白微量，沉渣結(jié)果正常。

便常規(guī)+潛血：(-)。

血生化:血鉀5.8 mmol/L，血肌酐208 μmol/L，血尿素氮11.9 mmol/L，白蛋白29 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶88 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶42 U/L，乳酸脫氫酶702 U/L；血清鈣2.02 mmol/L，血清磷1.79 mmol/L，血清鐵28.2 μmol/L，總鐵結(jié)合力214 μg/dl，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度11.8%，血清鐵蛋白288 μg/L；血清葉酸、維生素B12均正常；心肌酶(-)；腦鈉肽128 ng/L。

免疫指標: 紅細胞沉降率>140 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白44.97 mg/L，補體、免疫球蛋白3項、抗核抗體、血免疫固定電泳正常。

圖 1 患者右手中指甲周纖維瘤(A，箭頭)，雙足腳趾多發(fā)甲周纖維瘤(B，箭頭)

感染指標:肺炎支原體抗體、痰培養(yǎng)(-)。

泌尿系檢查：24 h尿蛋白定量650 mg；尿蛋白電泳示腎小球來源60.1%。

1.6 影像學檢查

超聲：雙腎區(qū)正常位置未探及正常腎臟，腎盂、輸尿管、膀胱未見明顯異常；腎動脈彩色多普勒超聲示左腎動脈近心段收縮期峰值流速高于右側(cè)(右側(cè)116 cm/s，左側(cè)159 cm/s)。

腹部及盆腔CT平掃：雙腎多發(fā)錯構(gòu)瘤(圖2)；雙腎旋轉(zhuǎn)不良；骶骨左側(cè)及雙側(cè)髂骨多發(fā)片狀高密度影。

胸部高分辨CT掃描：雙肺多發(fā)薄壁囊泡影(圖3)，雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，左肺上葉少許索條影。

頭顱磁共振成像：雙側(cè)大腦半球多發(fā)皮層異常信號，雙側(cè)室管膜下多發(fā)微小結(jié)節(jié)(圖4)，左側(cè)尾狀核頭可疑鈣化灶。腦電圖輕度不正常，未見癇樣放電。

超聲心動圖示少量心包積液，左室射血分數(shù)57%。心電圖示竇性心動過速。

1.7 基因檢測

患者存在TSC2基因第10外顯子c.921delC突變，鑒于患者父母未檢測到該突變，考慮患者可能為新發(fā)突變。

1.8 眼科會診

眼底鏡檢查可見雙眼視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)(圖5)，光學斷層相干掃描(Optical coherence tomography, OCT)提示為視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤。

2 多學科討論

2.1 腎內(nèi)科

患者主要表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累。腎臟病變?yōu)殡p腎多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma,AML)、腎功能異常、蛋白尿；腎外表現(xiàn)包括皮膚病變?yōu)樯孛撌О?、面部血管纖維瘤、指(趾)甲纖維瘤，肺部病變?yōu)殡p肺多發(fā)囊泡影，神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭夜苣は陆Y(jié)節(jié)、可疑失神發(fā)作，眼部存在雙側(cè)視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)，以上表現(xiàn)符合結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex,TSC)的診斷[1]。

圖2 腹部CT示雙腎多發(fā)錯構(gòu)瘤(箭頭)圖3 胸部高分辨CT示雙肺多發(fā)薄壁囊泡影(箭頭)圖4 頭顱磁共振成像示雙側(cè)室管膜下多發(fā)微小結(jié)節(jié)(箭頭)

圖 5 眼底檢查可見雙側(cè)視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)(箭頭)A.右側(cè)；B.左側(cè)

診斷TSC需同時滿足2個主要標準或1個主要標準+2個及以上次要標準。主要標準包括：(1)色素脫失斑(≥3個，直徑≥5 mm);(2)面部血管纖維瘤(≥3個)或頭部纖維斑塊;(3)指(趾)甲纖維瘤(≥2個);(4)鯊革樣斑;(5)多個視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤;(6)皮質(zhì)發(fā)育不良;(7)室管膜下結(jié)節(jié);(8)室管膜下巨細胞星形膠質(zhì)細胞瘤;(9)心臟橫紋肌瘤;(10)淋巴管平滑肌瘤(lymphangioleiomyomatosis, LAM);(11)≥2個AML。次要標準包括：(1)“斑駁樣”皮膚病變(1～2 mm色素脫失斑);(2)牙釉質(zhì)凹陷(>3處);(3)口內(nèi)纖維瘤(≥2個);(4)視網(wǎng)膜無色性斑塊;(5)多發(fā)腎囊腫;(6)非腎性錯構(gòu)瘤?；颊叻?條主要標準，可診斷TSC。TSC為常染色體顯性遺傳病，由TSC1/TSC2基因突變導(dǎo)致，亦有散發(fā)病例，約75%～90%患者可檢測到TSC1/TSC2基因突變[1]。TSC1/TSC2基因突變可引起哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路異常激活，導(dǎo)致細胞生長和增殖失控，形成包含血管、平滑肌及脂肪組織的腎錯構(gòu)瘤。本例患者行基因檢測后證實存在TSC2基因突變。此外，患者起病時血肌酐241 μmol/L，1周后逐漸降至179 μmol/L，考慮起病時存在慢性腎功能不全急性加重。支持慢性腎功能不全的證據(jù)包括存在腎臟組織結(jié)構(gòu)異常的慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)基礎(chǔ)及慢性貧血，該患者完善貧血相關(guān)檢查后考慮為腎性貧血。

由于TSC為罕見病，我科目前針對TSC患者的治療經(jīng)驗不足，希望通過此次多學科討論制定出下一步治療方案。

2.2 感染內(nèi)科

患者發(fā)熱伴咳嗽、咳痰，急性起病，結(jié)合白細胞明顯升高、肺部斑片索條影，考慮存在社區(qū)獲得性肺炎。經(jīng)驗性使用莫西沙星0.4 g/次×1次/d靜脈滴注,治療有效，體溫、咳嗽、咳痰均有好轉(zhuǎn)，白細胞降至正常，可足療程給予后停用。

2.3 呼吸內(nèi)科

TSC為常染色體顯性遺傳病，發(fā)病年齡較早，胚胎時期即可通過超聲等檢查發(fā)現(xiàn)心臟和腦部腫瘤，出生后可出現(xiàn)色素減退斑等皮膚病變，6個月左右可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，常有智力發(fā)育障礙，隨年齡增長，逐漸出現(xiàn)腎臟和肺臟病變。肺部病變是TSC成年患者主要死因之一，女性多見，表現(xiàn)為雙肺囊狀及多發(fā)結(jié)節(jié)樣改變。雙肺囊狀改變的病理基礎(chǔ)是LAM，成年女性TSC患者發(fā)生率高達1/3以上，需注意篩查肺部高分辨CT。

本例患者以肺部感染起病，考慮為社區(qū)獲得性肺炎，診治中發(fā)現(xiàn)雙肺LAM，結(jié)合既往氣胸史及多系統(tǒng)表現(xiàn)，TSC診斷明確。

藥物治療方面，西羅莫司、依維莫司兩種mTOR抑制劑在國外均已獲批用于臨床治療TSC[2]。其直接針對主要發(fā)病機制環(huán)節(jié)，對各系統(tǒng)病變均有一定效果，且早診斷早治療可改善患者預(yù)后，故應(yīng)予以重視。根據(jù)我科診治經(jīng)驗，西羅莫司與依維莫司療效相當，而前者價格更低，可作為首選。隨訪中定期復(fù)查胸部影像及肺功能，血管內(nèi)皮細胞生長因子D亦可作為LAM診斷和病情監(jiān)測標志物。

2.4 泌尿外科

患者臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果均符合TSC。TSC患者中約80%可檢測到TSC1/TSC2基因突變，國內(nèi)患者以TSC2基因突變更常見，且TSC2突變患者病變常較TSC1突變患者嚴重[3]。腎臟病變亦為成年TSC患者死亡主要原因之一，主要并發(fā)癥為腫瘤出血，出血時可考慮栓塞治療。

根據(jù)我科診治經(jīng)驗，對于AML較局限患者，可考慮手術(shù)切除腫瘤，盡可能保留正常腎臟組織，保護腎功能，但該患者雙腎多發(fā)錯構(gòu)瘤，已失去正常腎臟組織結(jié)構(gòu)，故不考慮行手術(shù)治療。我科曾觀察存在AML的成年TSC患者13例，使用依維莫司治療，半年后腫瘤體積平均縮小超過50%，其中前3個月腫瘤縮小效果顯著，1年后所有患者腫瘤體積均縮小，同時患者皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)病變也有改善[4]。本例患者明確存在TSC基因突變，支持mTOR抑制劑治療。因患者近期存在肺部感染，可待感染控制后考慮使用mTOR抑制劑，因停藥后病情可能反復(fù)，故建議長期甚至終身服用。

2.5 眼科

患者眼底鏡檢查可見雙側(cè)視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)，進一步行OCT提示為視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤。TSC眼部病變主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤(50%患者)[4]、視網(wǎng)膜色素減退斑，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、玻璃體種植、漿液性視網(wǎng)膜脫離，其中后兩者為繼發(fā)于視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤的晚期表現(xiàn)。由于患者一般無視力下降，眼部外觀無法分辨，需行散瞳檢查眼底。視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤又稱視網(wǎng)膜星形細胞錯構(gòu)瘤，是胚胎早期組織結(jié)構(gòu)異常分化，神經(jīng)外胚層發(fā)育障礙形成的瘤狀新生物，來源于視神經(jīng)纖維層。腫瘤常生長緩慢，早期透明，晚期致密、鈣化，可導(dǎo)致播散、視網(wǎng)膜脫落，影響視力。本例患者視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤位于視網(wǎng)膜后極部、無鈣化，根據(jù)國內(nèi)及國外分類方法均為Ⅰ型?；仡櫸铱萍韧_展西羅莫司治療TSC視網(wǎng)膜星形細胞錯構(gòu)瘤經(jīng)驗[5]，口服西羅莫司1～2 mg/d持續(xù)用藥6個月以上，已使14例患者的24個錯構(gòu)瘤直徑平均減少13.9%。建議該患者考慮西羅莫司治療。

2.6 神經(jīng)科

TSC神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要為高級智能及認知功能減退、癲癇發(fā)作等。該患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕，幼時可疑失神發(fā)作病史，無明確癲癇發(fā)作表現(xiàn)，智力發(fā)育正常，認知評估未見異常，頭顱磁共振成像可見皮層結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)，疑似室管膜下巨細胞星形細胞瘤，頭顱CT檢查有助于與鈣化相鑒別。建議患者定期復(fù)查頭顱磁共振成像，神經(jīng)外科隨診，評估有無外科處理指征。如出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可至神經(jīng)科就診。

2.7 皮膚科

查體可見右額2 cm×3 cm棕色斑塊，面部密集棕色丘疹，軀干及雙上肢多發(fā)色素脫失斑，右手中指、雙足趾甲周多發(fā)褐紫色丘疹，考慮符合TSC，面部皮疹可行激光治療，額部斑塊如有增大可行手術(shù)切除。

3 最終診斷

TSC。

4 治療及轉(zhuǎn)歸

針對CKD采用非透析一體化治療的策略：腎性貧血方面，予口服補充鐵劑及葉酸等造血原料、并皮下注射重組人促紅細胞生成素3000 U(2次/周)；CKD骨礦物質(zhì)紊亂方面，予口服鈣劑糾正低鈣血癥與高磷血癥；酸堿紊亂方面，予口服碳酸氫鈉糾正代謝性酸中毒。針對肺部感染，給予莫西沙星抗感染，肺部感染完全控制后加用西羅莫司，起始劑量1 mg/d口服，1月后根據(jù)西羅莫司血藥濃度水平，調(diào)整藥物劑量至2 mg/d，復(fù)測血藥濃度5.4 ng/ml、達到5～10 ng/ml的治療目標范圍。出院時，白細胞4.06×109/L，中性粒細胞百分比53.5%，血紅蛋白95 g/L；血肌酐166 μmol/L。

門診隨訪，患者精神及體力明顯改善，原有皮疹無擴大、亦無新發(fā)皮疹，無視力下降，無癲癇發(fā)作。西羅莫司及CKD一體化治療1年后，血肌酐下降至146 μmol/L，血紅蛋白117 g/L，腎功能改善后逐漸減停促紅細胞生成素。復(fù)查胸腹部CT：雙肺多發(fā)薄壁囊泡影無增多增大、雙腎多發(fā)AML無明顯變化。

5 討論

本例患者因血肌酐升高就診，存在雙腎AML、雙肺LAM、多發(fā)皮膚病變、雙側(cè)視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)、顱內(nèi)室管膜下結(jié)節(jié)等多系統(tǒng)病變，最終基因檢測結(jié)果證實患者TSC2基因突變，TSC診斷明確。TSC為罕見病，臨床治療經(jīng)驗相對缺乏。通過多學科討論，共同制定患者診療計劃。

TSC最初于1862年由德國病理科醫(yī)生Friedrich Daniel von Recklinghausen發(fā)現(xiàn)，其描述了一個嬰兒同時存在心臟“肌瘤”和部分硬化的腦組織。隨后，法國神經(jīng)科醫(yī)生Désiré-Magloire Bourneville進一步描述了相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及合并的皮膚表現(xiàn)。此后，該病被命名為TSC，又稱Bourneville病[6]。TSC為遺傳病，患者因TSC1/TSC2基因突變，激活下游mTOR信號通路，導(dǎo)致各組織內(nèi)細胞生長和增殖失控，引起腫瘤形成。

本病例的診治主要圍繞腎功能異常展開。雖然多數(shù)TSC患者合并腎臟AML,但腎功能不全發(fā)生率并不高。腎功能改變首先應(yīng)鑒別急慢性，即區(qū)分急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)與CKD，常用鑒別點包括有無腎臟病病史、腎臟體積是否縮小(占位性病變、糖尿病腎病除外)、有無慢性腎臟病相關(guān)并發(fā)癥表現(xiàn)(腎性貧血、骨礦物質(zhì)代謝異常等)?；颊叱踉\時即發(fā)現(xiàn)血肌酐升高，因無既往腎臟資料，出現(xiàn)腎功能損傷的確切病程不詳，故首先應(yīng)尋找AKI原因。AKI病因定位分為：腎前性、腎性、腎后性。患者本次起病時因合并呼吸道感染，出現(xiàn)高熱、并使用非甾體類抗炎藥退熱、進食量減少，均是可能引起AKI的腎前性因素。結(jié)合患者尿量無減少、泌尿系超聲檢查未見腎后性梗阻證據(jù)，考慮無腎后性因素參與。通過增加入量、停用非甾體類抗炎藥等對癥支持治療后，患者血肌酐下降，但尚未降至正常范圍，從治療反應(yīng)上提示應(yīng)對患者進行AKI之外的CKD基礎(chǔ)病診斷。結(jié)合影像學提示雙腎AML改變、已有慢性貧血表現(xiàn)，明確該患者為CKD?；颊叽嬖陔p側(cè)AML，致正常腎臟組織破壞而造成CKD；同時部分TSC患者還可存在腎間質(zhì)紡錘狀平滑肌細胞和成纖維細胞增生致腎小管間質(zhì)疾病而加重CKD。因此，TSC正是該患者CKD的原因。而其出現(xiàn)蛋白尿的原因與CKD原因一致，為AML導(dǎo)致有效腎單位減少，健存腎單位負擔加重，從而出現(xiàn)高濾過、甚至繼發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化所致。

TSC常見臨床表現(xiàn)包括腹痛、血壓升高、腎功能異常、腹膜后出血、鏡下出血等[7]。累及腎臟時最常表現(xiàn)為AML，其次為腎囊腫、腎細胞癌，腎間質(zhì)性病變、局灶節(jié)段性腎小球硬化等表現(xiàn)少見。由于AML可引起嚴重腹膜后出血或終末期腎病，目前認為，AML是引起TSC相關(guān)死亡的最主要病因[6-7]。此類患者腎臟影像學檢查對發(fā)現(xiàn)腎臟受累與監(jiān)測病情變化至關(guān)重要，高危患者應(yīng)警惕AML轉(zhuǎn)化為惡性，同時應(yīng)定期監(jiān)測腎功能與尿蛋白。

主要治療措施包括使用mTOR抑制劑、CKD非透析治療、腎臟替代治療等，出血時可采用栓塞治療。隨訪中應(yīng)注意監(jiān)測患者血壓、腎功能、AML瘤體大小(因超聲對于缺乏脂肪組織的AML識別能力較差，故建議采用CT或磁共振成像)。

6 專家點評

腎內(nèi)科鄭可主治醫(yī)師TSC為罕見病，尚無國內(nèi)人群發(fā)病率及患病率數(shù)據(jù)。近年來對TSC的治療有較大進展，早診斷、早治療可明顯改善患者預(yù)后。臨床工作中遇到腎臟AML、肺LAM、典型皮膚病變或神經(jīng)系統(tǒng)病變者，尤其同時存在多系統(tǒng)受累患者，應(yīng)注意及時識別是否存在TSC并對其作出系統(tǒng)評估。TSC基因檢測除明確診斷外，還可輔助指導(dǎo)治療(有TSC基因突變更支持mTOR抑制劑治療)及判斷預(yù)后(TSC2基因突變者病變常較重)。本例患者有典型腎臟、肺部、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)影像學改變，TSC診斷明確，但治療方面仍存在難點，通過本次MDT討論，從多學科、多角度綜合考慮，更全面地為患者制定出診療計劃。