輕度認知障礙轉(zhuǎn)化為癡呆的臨床預(yù)測因素

王智櫻，徐 群，陳 剛，俞 羚

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

隨著人口的老齡化，輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是老年人的一種常見疾病，影響了3%～5%的60歲以上以及15%的75歲以上人群[1]，且隨著年齡的增長，其發(fā)病率逐漸增高。MCI患者往往主訴記憶力下降，但日常生活能力正常，且認知心理相關(guān)測試結(jié)果也無明顯異常。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是老年人最常見的癡呆類型，占全部癡呆的50%～60%。MCI是一種介于正常老化與癡呆之間的狀態(tài)，目前普遍認為MCI患者是癡呆的高危人群，具有高度進展為AD的風(fēng)險[1]。既往的縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)，部分MCI患者腦內(nèi)可能已經(jīng)存在AD相關(guān)的病理改變，這部分MCI患者發(fā)展為AD的風(fēng)險較高；但仍有相當(dāng)一部分比例的MCI患者雖然存在焦慮、抑郁癥狀，卻沒有AD相關(guān)的病理改變[2]，也不一定發(fā)展為癡呆。因此，如何預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為癡呆具有重要的臨床意義，可以對癡呆高風(fēng)險人群進行早期干預(yù)和治療。BRUEGGEN等[3]研究提示，海馬、基底前核和其他相關(guān)區(qū)域的體積縮小使MCI轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險增加。李瑜霞等[4]研究提示，除海馬外，頂下小葉、楔前葉等腦區(qū)灰質(zhì)體積縮小也可能是預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)影像學(xué)標(biāo)志物。一項2016年的Meta分析[5]顯示，抑郁情緒增加了MCI患者進展為AD癡呆的風(fēng)險。CONTI等[6]研究了88例MCI患者和46例正常對照者，發(fā)現(xiàn)基線嗅覺檢測有助于早期預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為癡呆。有影像學(xué)研究顯示，嗅覺障礙與嚴重的腦白質(zhì)病變存在明顯的相關(guān)性，可作為MCI轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的預(yù)測因素[7]。

在既往研究的基礎(chǔ)上，本研究通過對MCI患者嗅覺功能和認知功能進行評估并前瞻性隨防觀察2年，以期探討基線嗅覺和認知評分對MCI患者轉(zhuǎn)化為癡呆的臨床預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

參照PETERSEN等[8]的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者（或其家屬）報告其存在認知障礙；（2）臨床評定證明患者存在認知障礙（包括記憶障礙或其他1項認知功能障礙）；（3）患者（或其家屬）報告其認知功能在過去1年內(nèi)與以往相比出現(xiàn)衰退 ；（4）臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）為0.5分，沒有嚴重的日常生活能力減退；（5）未患癡呆。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2011年3月—2012年9月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門診初次就診；（2）符合PETERSEN等[8]的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）愿意接受隨訪及神經(jīng)心理學(xué)測驗；（4）簽署知情同意書。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因引起的認知功能減退，如癲癇、腫瘤、帕金森病、腦炎、正常顱內(nèi)壓腦積水、多發(fā)性硬化、甲狀腺功能低下、精神病、梅毒、嚴重頭顱外傷史伴持續(xù)神經(jīng)功能缺損或已知腦結(jié)構(gòu)異常；（2）既往2年內(nèi)有酗酒及藥物濫用或依賴史；（3）肝功能不全、腎功能不全、維生素缺乏；（4）有嚴重的視力、聽力、嗅覺或語言障礙；（5）精神和神經(jīng)發(fā)育遲滯；（5）服用過膽堿酯酶抑制劑或N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑。

1.2 基線資料收集

由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師收集所有研究對象的基線人口學(xué)資料（包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、教育年限、長期居住地）以及個人史（包括吸煙、飲酒史）、既往史（包括高血壓、心腦血管疾病、肝腎疾病、內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病、外傷等）、家族史等資料，并對患者進行相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查以及基線神經(jīng)心理測驗和嗅覺評估。

神經(jīng)心理測驗包括4個量表。（1）簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）量表[9]，檢查內(nèi)容分為10個方面（包括定向力、即時記憶、注意力和計算力、延遲回憶、物體命名、語言復(fù)述、言語理解、閱讀理解、言語表達以及視空間能力），共30項，每項正確得1分，總分為30分。（2）日常生活能力（Activities of Daily Living，ADL）量表[10]，包括基本日常生活能力6項（總評分范圍：0～12分）和工具性日常生活能力（Instrumental ADL，IADL）8項（總評分范圍：0～16分），這2種日常生活能力總評分相加得到的評分（范圍：0～28分）越高，提示日常生活能力越完整；由于MCI不影響患者的基本日常生活能力，因此本研究僅對IADL進行評估。（3）蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA） 量表[11]， 包 括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶、定向7個方面，共30項，每項正確得1分，總分為30分。（4）神經(jīng)精神科問卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）[12]，評估患者的精神行為癥狀。

嗅覺評估采用12項跨文化嗅覺鑒定試驗（12-item Cross-Cultural Smell Identification Test，CC-SIT）[13]。將12種常見的有氣味物品分別放入12個小瓶中，檢查時囑受試者閉目在瓶口上方1 cm處用雙鼻吸氣來辨別氣味；受試者每聞一種氣味后，從給出的4個選項（包括1個正確選項和3個干擾選項）中選出正確答案，選對1個得1分，總分為12分。

1.3 隨訪及評估指標(biāo)

對入組患者隨訪2年，隨訪截止日期為2014年11月30日。隨訪期間，定期對入組患者進行神經(jīng)心理測驗評估和嗅覺評估。2012年4月—2013年11月完成第1年評估，2013年5月—2014年11月完成第2年評估。

1.4 分組

在2年隨訪期間轉(zhuǎn)化為癡呆的患者歸入MCI轉(zhuǎn)化組，未轉(zhuǎn)化為癡呆的患者歸入MCI穩(wěn)定組。癡呆的診斷參照《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）》第 4 版[14]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組患者基線資料的比較

本研究共入組57例符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)的MCI患者。至隨訪結(jié)束，18例（31.6%）MCI患者轉(zhuǎn)化為癡呆（MCI轉(zhuǎn)化組），39例（68.4%）MCI患者未轉(zhuǎn)化為癡呆（MCI穩(wěn)定組）。

MCI轉(zhuǎn)化組中，男性9例（50.0%），女性9例（50.0%）；平均年齡為69.8歲（范圍：56～80歲）；平均受教育年限為13.1年（范圍：9～16年）；平均體質(zhì)量指數(shù)為23.0。MCI穩(wěn)定組中，男性10例（25.6%），女性29例（74.4%）；平均年齡為68.6歲（范圍：59～77歲）；平均受教育年限為12.0年（范圍：6～16年）；平均體質(zhì)量指數(shù)為23.7。2組患者的年齡、性別、教育年限、體質(zhì)量指數(shù)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

MCI轉(zhuǎn)化組基線MMSE量表評分、MoCA量表評分、IADL量表評分和嗅覺評分均低于MCI穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表1）；NPI評分也低于MCI穩(wěn)定組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.364，表1）。

2.2 MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組隨訪第2年神經(jīng)心理測驗和嗅覺評估結(jié)果的比較

MCI轉(zhuǎn)化組隨訪第2年的MMSE量表評分、MoCA量表評分、IADL量表評分和嗅覺評分均低于MCI穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表2）；而NPI評分高于MCI穩(wěn)定組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.090，表2）。

2.3 MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的多因素logistic回歸分析

MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、體質(zhì)量指數(shù)、教育年限、MMSE量表評分、IADL量表評分、MoCA量表評分、NPI評分、嗅覺評分均不是MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的獨立預(yù)測因素（P＞0.05，表3）。

表1 MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組基線臨床特征以及神經(jīng)心理測驗和嗅覺評分的比較 （ ± s）

表1 MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組基線臨床特征以及神經(jīng)心理測驗和嗅覺評分的比較 （ ± s）

＝39） MCI轉(zhuǎn)化組（n ＝18） t值/χ2值 P值年齡/歲 0.674 0.080＜68 21 8≥68 18 10性別3.290 0.070女性 29 9男性 10 9教育年限/年 12.00±3.11 13.11±2.97 －1.270 0.209體質(zhì)量指數(shù) 23.66±2.49 22.95±2.02 1.060 0.296神經(jīng)心理測驗MMSE量表評分 28.36±1.22 26.67±1.61 6.970 ＜0.001 MoCA量表評分 26.22±2.15 21.50±2.87 6.910 ＜0.001 IADL量表評分 15.39±0.85 13.78±1.59 4.980 ＜0.001 NPI評分 0.95±0.83 0.72±0.94 0.915 0.364嗅覺評分 7.56±3.10 5.56±3.28 2.230 ＜0.001變量 MCI穩(wěn)定組（n

表2 隨訪第2年MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組神經(jīng)心理測驗和嗅覺評分的比較 （ ± s）

表2 隨訪第2年MCI穩(wěn)定組和MCI轉(zhuǎn)化組神經(jīng)心理測驗和嗅覺評分的比較 （ ± s）

變量 MCI穩(wěn)定組（n ＝18） t值/χ2值 P值神經(jīng)心理測驗MMSE量表評分 28.31±1.59 23.89±1.97 9.030 ＜0.001 MoCA評分 25.73±3.31 18.28±4.32 7.160 ＜0.001 IADL量表評分 15.13±0.85 13.22±1.44 7.130 ＜0.001 NPI評分 0.77±0.78 1.22±1.17 1.730 0.090嗅覺評分 7.38±3.03 4.56±3.36 3.163 ＜0.001＝39） MCI轉(zhuǎn)化組（n

表3 MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的多因素logistic回歸分析

3 討 論

本研究通過對上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門診初次就診的57例MCI患者進行2年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)其中有18例患者轉(zhuǎn)化為癡呆，轉(zhuǎn)化率為31.6%，這一結(jié)果與MARRA等[15]報道的27.8%接近。PETERSEN等[8]的研究表明，在正常老年人群中， 1%～2%發(fā)展為AD患者；而在MCI患者中，每年有10%～15%轉(zhuǎn)化為有臨床癥狀的AD患者。因此，預(yù)測哪些MCI患者容易轉(zhuǎn)化為癡呆尤為重要。目前為止還無單一的神經(jīng)影像因子或生物學(xué)標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確地預(yù)測MCI患者轉(zhuǎn)化為癡呆，且這類檢測手段的花費昂貴，在臨床應(yīng)用中的可行性不高。本研究希望通過采用簡單而有效的臨床篩選工具來觀察哪些因素與MCI發(fā)展為AD相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，MCI轉(zhuǎn)化組不僅基線記憶量表（MMSE量表和MoCA量表）評分均顯著低于MCI穩(wěn)定組（P＜0.001），且嗅覺評分和IADL量表評分也較MCI穩(wěn)定組低（P＜0.001）。LEE等[1]收集了382例遺忘型MCI患者的一般人口學(xué)資料，并對其進行3年的認知功能縱向隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約43%的MCI患者發(fā)展為AD患者；由此提出，認知功能是預(yù)測MCI發(fā)展為AD的主要預(yù)測因素。其中，記憶缺失較其他認知缺損對IADL的損害更大。LI等[16]對139例MCI患者進行神經(jīng)影像學(xué)、基因、腦脊液及認知功能的隨訪評估，結(jié)論為雖然磁共振成像和認知功能評估在預(yù)測MCI發(fā)展為AD中的作用是相似的，但從長遠來看，認知功能評估比其他生物學(xué)標(biāo)志物更具價值，進一步確定了認知功能評估的重要性。TABERT等[17]隨訪了183例MCI患者的嗅覺水平，COX比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果提示，嗅覺功能下降與腦的整體功能迅速下降有關(guān)，嗅覺評分每降低1分，發(fā)生癡呆的風(fēng)險就增加18%。來自嗅球的嗅覺信息[18]通過嗅覺通路傳導(dǎo)至原始嗅皮質(zhì)（梨狀層、杏仁核和內(nèi)嗅層）及皮質(zhì)下層（紋狀體腹側(cè)及腦室中間的下丘腦），這些結(jié)構(gòu)與繼發(fā)性嗅覺部位如海馬和額眶皮質(zhì)的病變有關(guān)。既往研究[19]認為，嗅覺與Tau蛋白免疫神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān)，提示年齡相關(guān)的嗅覺損傷與中樞嗅覺通路神經(jīng)纖維斑塊纏結(jié)有關(guān)；神經(jīng)病理學(xué)及神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)提示，顳葉中部結(jié)構(gòu)的損害（尤其是內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬的損害）在AD早期就已存在，并與嗅覺的缺失有關(guān)。本研究結(jié)果也提示，嗅覺功能障礙可能是MCI向AD轉(zhuǎn)化的一項早期表現(xiàn)。

本研究中，雖然2組患者的年齡無顯著差異，但MCI轉(zhuǎn)化組患者的平均年齡略大于穩(wěn)定組。HONQ等[20]對129例主觀記憶障礙患者進行了平均3.64年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)進展組與穩(wěn)定組的基線年齡、載脂蛋白E4（apolipoprotein E4，ApoE4）及部分認知領(lǐng)域損害存在差異；基線年齡較大、MMSE量表評分較低、ApoE4基因攜帶者及動詞延遲回憶評分較低是疾病易發(fā)生進展的相關(guān)預(yù)測因素。FONSECA等[21]對62例主觀記憶障礙患者進行了平均44個月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)年齡≥61歲、執(zhí)行功能差、生活上需要較多幫助、同時使用較多內(nèi)科藥物的患者轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險較高，尤其是發(fā)病年齡較晚、第1次評估時年齡偏大的患者，都值得對其開展進一步的隨訪評估，如對這些患者開展早期治療將得到較大獲益。

本研究中，雖然2組的體質(zhì)量指數(shù)無顯著差異，但MCI轉(zhuǎn)化組患者平均體質(zhì)量指數(shù)略低于MCI穩(wěn)定組，提示體質(zhì)量較低的患者有可能較易轉(zhuǎn)化為癡呆患者。JOHNSON等[22]對449例正常老年人進行了6年的跟蹤隨訪，最終有125例發(fā)展為AD，其余324例仍保持認知功能正常；雖然2組患者在隨訪期間均有體質(zhì)量下降，但發(fā)展為AD的患者的年平均體質(zhì)量下降值（1.2 lb/年）是保持認知功能正?；颊撸?.6 lb/年）的2倍，并且在入組時，前者的平均體質(zhì)量已比后者輕8磅。本研究得出結(jié)論，AD的進展與體質(zhì)量下降密切相關(guān)，體質(zhì)量下降可能發(fā)生于疾病早期甚至在癡呆診斷之前。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，年齡、體質(zhì)量指數(shù)、教育年限、MMSE量表評分、IADL量表評分、MoCA量表評分、NPI評分、嗅覺評分均不是MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的獨立預(yù)測因素，與國外部分研究報道的結(jié)果不一致。如TREBBASTONI等[23]研究發(fā)現(xiàn)，年齡、男性、基線MMSE量表評分及綜合衰退指數(shù)是MCI轉(zhuǎn)化的獨立預(yù)測因素。本研究未得出獨立的預(yù)測因素，可能與本研究樣本量較小及隨訪時間較短（MCI轉(zhuǎn)化為癡呆較為緩慢）等多個方面的因素有關(guān)。今后需要擴大樣本量及延長隨訪時間以進一步確認MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的預(yù)測因素。

本研究結(jié)果提示，MCI向AD的轉(zhuǎn)化是多因素共同作用、長期演變的結(jié)果。在臨床實踐中，一些神經(jīng)影像學(xué)檢查和生物學(xué)標(biāo)志物檢測的實施相對較為困難；而嗅覺評估和認知功能檢查較為簡單，且具有無創(chuàng)優(yōu)勢，在基層醫(yī)療機構(gòu)也可實施，其實用性和可操作性較強。通過嗅覺評估和認知功能評估以早期發(fā)現(xiàn)并篩選出易轉(zhuǎn)化為癡呆的MCI患者，就能在早期開展有針對性的干預(yù)，從而延緩癡呆進展，具有重要的臨床意義。