養(yǎng)心氏片治療心律失常臨床療效及安全性的Meta分析

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心律失常是心內(nèi)科常見疾病之一，也是引發(fā)心源性猝死的主要原因。目前已經(jīng)成為一個引發(fā)全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[1]。西藥治療是目前臨床上抗心律失常的主要治療手段[2]，常用的藥物如普羅帕酮、胺碘酮、美西律等，具有起效快、療效顯著等特點。但西藥治療是把雙刃劍，其作用機制可能引發(fā)新的心律失常等不良反應(yīng)。目前臨床治療中缺乏十分有效、安全的抗心律失常藥物。而中醫(yī)對心律失常的認(rèn)識歷史悠久，在對心律失常的治療用藥上具有豐富的經(jīng)驗。隨著中醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展，對中醫(yī)進(jìn)行研究與運用，發(fā)揮中醫(yī)藥治療上的優(yōu)勢勢在必行。養(yǎng)心氏片在治療心律失常，尤其是治療室性期前收縮方面效果明顯，其具有扶正固本、益氣活血、行氣止痛功效，主要包括黃芪、黨參、丹參、葛根、地黃、當(dāng)歸、淫羊藿、炙延胡索、山楂、靈芝、炙甘草等中藥[3]。現(xiàn)代藥理研究證明，養(yǎng)心氏片中所含的丹參素和黃芪皂苷等成分能有效改善心肌缺血，緩解心律失常病人常見的心慌、胸悶等癥狀的功效[4]。本研究將運用系統(tǒng)分析方法，嚴(yán)格評價和分析現(xiàn)有的應(yīng)用養(yǎng)心氏片治療心律失常病人的臨床有效性和安全性，為臨床治療心律失常提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機對照試驗。②研究對象：經(jīng)心電圖和(或)動態(tài)心電圖確診符合西醫(yī)心律失常診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，以及符合中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，不限制年齡、性別。③干預(yù)措施和對照措施：治療組給予養(yǎng)心氏片，或者聯(lián)合其他化學(xué)藥；對照組給予普羅帕酮或鹽酸美西律或胺碘酮或美托洛爾。④療效評定標(biāo)準(zhǔn)：在所納入的研究中，臨床療效以有效、無效作為判斷指標(biāo)，其中有效包括顯效和有效，顯效為臨床癥狀消失或基本消失，有效為臨床癥狀明顯改善， 無效包括無效和加重。⑤結(jié)局指標(biāo)：臨床癥狀改善(胸悶、心慌以及氣短乏力等)；心電圖改善；發(fā)生藥物不良反應(yīng)的情況，嚴(yán)重不良反應(yīng)如惡性心律失常、肝腎功能變化、一般不良反應(yīng)如竇性心動過緩、惡心和食欲不佳等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表；數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)；只有摘要而缺乏全文；實驗設(shè)計不合理或者動物試驗、統(tǒng)計方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)；單純性描述的臨床研究。

1.1.3 文獻(xiàn)篩選 由兩名研究者分別獨立篩選文獻(xiàn)，先通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要，排除部分不相關(guān)文獻(xiàn)。再對其余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。在遇到關(guān)于研究納入意見不一致時，由兩名獨立的研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論，在達(dá)成一致的意見后，最終形成納入還是排除該文獻(xiàn)的決定。

1.1.4 質(zhì)量評價 采用改良的Jadad量表，對納入文獻(xiàn)研究的質(zhì)量和內(nèi)在真實性進(jìn)行評價[5]，計分為1分～5 分，0 分的試驗將不納入研究中，1分～2分的試驗被認(rèn)為低質(zhì)量，3分～5 分的試驗被認(rèn)為高質(zhì)量。

1.1.5 資料提取 由兩名研究者分別根據(jù)制定的標(biāo)準(zhǔn)提取資料，獨立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，對描述不明確或缺失數(shù)據(jù)，匯總后與作者聯(lián)系后予以補充，數(shù)據(jù)不能完善的文獻(xiàn)予以排除。

1.2 評價指標(biāo) 臨床癥狀療效、心電圖療效。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普電子數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫、Pubmed等。搜索時間從建庫以來至2017年12月。文獻(xiàn)發(fā)表類型與語種不限。中文檢索詞有：養(yǎng)心氏片、心律失常、心房顫動、心房撲動、心動過緩、心臟復(fù)合征、早搏、心臟傳導(dǎo)阻滯、QT延長綜合征、預(yù)激綜合征、心動過速、心室顫動、Brugada綜合征、心室撲動等。英文檢索詞有：arrhythmias、cardiac、sinus arrhythmia、auricular fibrillation、auricular flutter、bradyarrhythmia、cardiac complexes， premature、heart block、 pre-excitation syndromes、tachycardia、ventricular flutter等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對于二分類變量以優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)量。首先進(jìn)行卡方檢驗評估合并效應(yīng)量之間的異質(zhì)性，再根據(jù)P和I2的值判斷各研究間有無異質(zhì)性，若研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型；若研究有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，可根據(jù)異質(zhì)來源對各研究進(jìn)行亞組分析，若仍有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究采用隨機效應(yīng)模型；如果 P<0.1 且無法判斷來源，則不進(jìn)行Meta分析。Meta分析的結(jié)果以森林圖表示，以漏斗圖判斷發(fā)表偏倚的風(fēng)險。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索 通過電子檢索共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)417篇，閱讀題目和摘要后，排除不相關(guān)文獻(xiàn)及重復(fù)的文獻(xiàn)共385篇；對余下32篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀篩選，其中題目與文章內(nèi)容不符合文獻(xiàn)15篇，數(shù)據(jù)不完整3篇，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)2篇，最終納入12篇臨床研究文獻(xiàn)，共涉及857例病人，研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)。詳見圖1。

圖1文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的文獻(xiàn)情況 根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量12篇。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)信息一覽表

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入12 項研究均是在中國實施的隨機對照研究，均為中文文獻(xiàn)。12項研究均未明確提及采用隨機數(shù)字法以及隨機方案是否隱藏，文獻(xiàn)均未提及盲法或未說明。最終獲得3篇3分的高質(zhì)量文獻(xiàn)，9篇2分低質(zhì)量文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量總體偏低。詳見表2。

表2文獻(xiàn)質(zhì)量評價表(改良Jadad量表)

作者及出版年份隨機序列的產(chǎn)生隨機化隱藏盲法撤出與退出質(zhì)量評分嚴(yán)冬等2006[6]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2張年生等2009[7]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2張金龍等2010[8]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2回金凱等2010[9]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2李勇等2010[10]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2趙曉娣等2011[11]不清楚不清楚不恰當(dāng)有提出3浦艷華等2012[12]不清楚不清楚不恰當(dāng)有提出3張玲等2012[13]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2陳崢等2012[14]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2覃和平等2012[15]不清楚不清楚不恰當(dāng)有提出3官煒等2013[16]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2梅潁等2014[17]不清楚不清楚不恰當(dāng)沒有提出2

2.4 臨床療效評價

2.4.1 臨床癥狀療效 共納入12項研究進(jìn)行臨床癥狀療效評價，分析發(fā)現(xiàn)12項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.53，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示[OR =2.76，95%CI(1.89，4.02)]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明與單用常規(guī)抗心律失常西藥相比，聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療可明顯提高心律失常病人臨床癥狀療效。詳見圖2。

圖2 養(yǎng)心氏片對心律失常的臨床癥狀療效影響

2.4.2 心電圖療效 共納入4項研究進(jìn)行心電圖療效評價，分析發(fā)現(xiàn)4項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示OR=2.16，95% CI(1.35，3.47)，P= 0.001；差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明與單用常規(guī)抗心律失常西藥相比，聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療可明顯提高心律失常病人心電圖療效。詳見圖3。

圖3 養(yǎng)心氏片對心律失常病人心電圖療效的影響

2.4.3 室性期前收縮療效 共納入2項研究，分析發(fā)現(xiàn)2項研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P= 0.12，I2=59%)，考慮與采取的干預(yù)措施、對照方式有一定關(guān)系，所以選擇采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示：OR=6.20，95%CI(1.39，27.56)，P= 0.02，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明與單用常規(guī)抗心律失常西藥相比，聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療對于改善心律失常病人室性期前收縮可能具有一定的療效。詳見圖4。

圖4 養(yǎng)心氏片對心律失常病人室性期前收縮療效的影響

2.5 發(fā)表偏倚 對心律失常臨床癥狀療效分析結(jié)果進(jìn)行漏斗圖發(fā)表偏倚分析，顯示以垂線為中心，研究文獻(xiàn)較勻稱分布其左右，未呈現(xiàn)明顯分離現(xiàn)象，納入的研究主要分布在漏斗頂端。在納入的研究中，對照組的抗心律失常藥物的選擇也是多樣化的，故可能對試驗結(jié)果的真實性產(chǎn)生影響。通過漏斗圖評估在心律失常臨床癥狀療效的比較中存在發(fā)表偏倚的可能性小，因此可進(jìn)行 Meta分析。詳見圖5。

圖5 漏斗圖

2.6 安全性評價 納入的12篇中9篇文獻(xiàn)[6，8-13，16-17]描述藥物的不良反應(yīng)，其中治療組出現(xiàn)18例胃脘不適。對照組共有18例出現(xiàn)竇性心動過緩，3例出現(xiàn)肝腎功能異常，13例出現(xiàn)惡心腹脹、胃脘不適等胃腸道癥狀，10例出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯，1例出現(xiàn)室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，2例出現(xiàn)心率降低等現(xiàn)象。上述不良反應(yīng)均能在停藥后得到緩解。表明與單用常規(guī)抗心律失常西藥相比，聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療副作用相對更小，安全性更高。

3 討 論

養(yǎng)心氏片是由13種中藥根據(jù)“益氣扶正、活血止痛”的指導(dǎo)原則進(jìn)行組方的復(fù)方制劑，主要是通過養(yǎng)心氣、補心血、通血脈，達(dá)到治療心律失常的目的。方中黃芪、黨參共為君藥，黃芪補陽化氣，黨參為補氣之要藥，兩藥合用共奏益氣養(yǎng)血、活血止痛之效；輔以當(dāng)歸、丹參、延胡索等藥物為臣藥；當(dāng)歸為血中之氣藥， 養(yǎng)血行血， 使全方補中有行， 行中有補；丹參祛瘀止痛， 活血通經(jīng)， 具有清心除煩的功效；延胡索辛散溫通， 祛瘀止痛；三藥合用助君藥，化瘀阻、通脈絡(luò)、緩急止痛以治標(biāo)；甘草既能補心脾，又能調(diào)和諸藥，可使補而不滯。全方配伍，益氣養(yǎng)血以調(diào)本，氣行則血行，共奏益氣、活血、止痛之功效[18]。現(xiàn)代藥理研究表明，養(yǎng)心氏片中的靈芝具有強心、降壓、降血脂的功效；黃芪可以用于抗血小板聚集；黨參和黃芪都能降低血液黏度，改善血液流變學(xué)；淫羊藿和當(dāng)歸具有抑制血小板聚集作用，另外當(dāng)歸還可顯著抑制血清膽固醇水平升高；葛根有降低血黏度、改善微循環(huán)作用；丹參具有抗凝、降脂和擴血管的功效； 山楂具有抑制膽固醇合成作用[19]。多藥配合從而在整體上達(dá)到解除血管平滑肌痙攣， 擴張血管，加快血流速度，改善血液循環(huán)，增加組織供血供氧的效果。其活性組分作用方式多靶點、多途徑，在多個層面發(fā)揮“養(yǎng)心”作用，可以改善心血管疾病及心血管神經(jīng)癥等疾病。

產(chǎn)生心律失常的原因主要是在心臟活動的起始或者傳導(dǎo)過程受到阻滯，產(chǎn)生心臟搏動異常， 導(dǎo)致失去原有的節(jié)律。心律失常根據(jù)其發(fā)生的機制不同，可分為許多類型。在納入本研究的12篇文獻(xiàn)中心律失常的類型缺乏一致性，其中有5篇關(guān)于室性早搏，2篇關(guān)于室性期前收縮，各有1篇關(guān)于心房顫動和陣發(fā)性房顫，2篇未描述心律失常類型。

目前臨床上治療心律失常的藥物研究無顯著進(jìn)展，多數(shù)西藥不僅療效欠佳且不良反應(yīng)明顯。所以一直以來尋求療效好且不良反應(yīng)少的抗心律失常藥是國內(nèi)外研究的熱點。本研究對12項養(yǎng)心氏片治療心律失常的隨機對照試驗研究進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果顯示：與常規(guī)治療相比，聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療心律失常具有提高臨床療效、改善心電圖及降低不良反應(yīng)、不引起惡性心律失常的優(yōu)勢。在進(jìn)行系統(tǒng)分析時發(fā)現(xiàn)許多研究中存在局限：文獻(xiàn)數(shù)量不足且全是中文文獻(xiàn)，缺乏客觀的結(jié)局指標(biāo)，沒有進(jìn)行的長期隨訪。根據(jù)Jadad 評分得知，納入的研究多為小樣本量研究，納入本研究的文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低且各研究間的異質(zhì)性較大，缺乏符合循證醫(yī)學(xué)臨床試驗要求的大樣本、隨機對照雙盲的隨機對照試驗研究。本研究中納入12篇文獻(xiàn)均未描述隨機序列產(chǎn)生方式以及清楚描述盲法。僅有3篇描述是否有病人退出研究。全部納入研究均未描述樣本量估算及分配方式隱藏。

與常規(guī)治療相比，聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療心律失?？蛇M(jìn)一步提高臨床療效，明顯改善心慌、胸悶等臨床癥狀。但在能否改善病人生活質(zhì)量、再入院率及長期臨床結(jié)果等方面數(shù)據(jù)不充足，結(jié)局指標(biāo)有受主觀影響的可能，整體文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，一定程度上影響著 Meta分析的循證依據(jù)力度。所以，在今后的研究中需要開展大樣本、隨機雙盲、評價遠(yuǎn)期效果的隨機對照試驗，來進(jìn)一步驗證養(yǎng)心氏片治療心律失常的有效性、安全性，以提供科學(xué)依據(jù)。