炎癥性腸病與病毒感染的關(guān)系

李 婷， 王巧民

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 合肥 230001

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，普遍認(rèn)為是攜帶遺傳易感基因的宿主在環(huán)境因素誘導(dǎo)及腸道菌群的參與下，自身免疫性功能紊亂所導(dǎo)致的一種非特異性炎癥性疾病。其越來(lái)越多的應(yīng)用基于免疫抑制劑和生物制劑的免疫抑制療法[1-2]，IBD患者的免疫功能因疾病本身和治療藥物作用而長(zhǎng)期處于免疫抑制狀態(tài)從而易繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染。

機(jī)會(huì)性感染常見病原微生物包括病毒，如巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、細(xì)菌、真菌及寄生蟲等。IBD合并機(jī)會(huì)性感染可加重病情從而增加患者的住院頻率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、提高手術(shù)切除率和病死率，同時(shí)導(dǎo)致感染的病原體往往不易識(shí)別且難以有效治療[3]，因此，了解IBD與機(jī)會(huì)性感染病原體的相互關(guān)系尤為重要。本文就IBD患者中常見病毒感染病原體CMV和EBV與IBD的關(guān)系作一概述。

1 CMV

1.1簡(jiǎn)介CMV是皰疹病毒組的雙鏈DNA病毒，人類是CMV的唯一自然宿主，在人群中感染很普遍，其血清陽(yáng)性率為45%～100%，相對(duì)西歐或美國(guó)，CMV在亞洲、南美洲和非洲國(guó)家中更為常見[4]。通常CMV導(dǎo)致人類的原發(fā)性感染一般無(wú)癥狀或在健康人群中呈現(xiàn)為輕度單核細(xì)胞增多癥樣綜合征表現(xiàn)，隨后終生處于潛伏階段。當(dāng)患者免疫功能低下，如移植接受者、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和應(yīng)用免疫抑制劑或激素的患者，病毒可以重新激活，而IBD患者具有潛伏CMV感染復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.3診斷方法血清學(xué)有助于鑒定具有潛伏病毒的患者處于CMV重新激活的風(fēng)險(xiǎn)，CMV-IgM識(shí)別現(xiàn)癥感染，但不能確定是否存在CMV腸炎，CMV-IgG提示，既往和潛伏感染，同時(shí)鑒于CMV在普通人群中的流行率高，故其診斷價(jià)值有限。CMV細(xì)胞培養(yǎng)雖有高度特異性，但在常規(guī)診斷中是不實(shí)際的，因?yàn)榕囵B(yǎng)過(guò)程緩慢且靈敏度低。pp65是病毒特異性抗原，是彌漫性巨細(xì)胞病毒感染的間接半定量標(biāo)記，雖特異性高但不能區(qū)分潛伏和活動(dòng)性感染。組織學(xué)檢查通常被認(rèn)為是CMV結(jié)腸炎診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，傳統(tǒng)的組織HE染色特異度非常高，但靈敏度低，范圍為10%～87%，因不易發(fā)現(xiàn)包涵體，活檢組織假陰性常見，而具有針對(duì)pp65的抗體的免疫組織化學(xué)將靈敏度提高到78%～93%。通過(guò)定量PCR檢測(cè)血液或結(jié)腸組織CMV DNA也可用于顯示CMV復(fù)制[9]，其敏感度及特異度均較高。然而，依賴于IHC和從組織提取的DNA的PCR研究突顯了活檢樣本數(shù)量和部位的必要性，因?yàn)椴《静灰欢ㄔ谡麄€(gè)組織中均勻傳播，一些區(qū)域可能無(wú)病毒，而其他區(qū)域病毒呈斑片狀分布[9-10]。因此對(duì)活檢部位和數(shù)量有要求，在潰瘍床的基部和邊界活檢可提高陽(yáng)性檢出率。CMV結(jié)腸炎的內(nèi)鏡特征性表現(xiàn)包括各種黏膜缺損，穿鑿樣、縱向及不規(guī)則潰瘍和鵝卵石樣外觀，有研究[11]提出，不規(guī)則潰瘍作為UC合并CMV感染指征的敏感性為100%，廣泛黏膜缺損的特異度為95%，而穿鑿樣潰瘍和縱行潰瘍的敏感度和特異度均較高(每個(gè)>70%)。

1.4CMV與IBD的關(guān)系IBD患者中CMV是否為活性病原體或“無(wú)辜旁觀者”的問(wèn)題仍有爭(zhēng)議。有臨床研究發(fā)現(xiàn)[12-13]，嚴(yán)重UC患者有或沒(méi)有CMV感染其病程、疾病嚴(yán)重程度或手術(shù)率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而一項(xiàng)使用PCR檢測(cè)免疫抑制劑難治性UC患者結(jié)腸黏膜中的CMV DNA的研究[14]發(fā)現(xiàn)，CMV DNA陽(yáng)性患者(29.4%)的結(jié)腸切除率高于陰性患者(7.7%)。有研究[15-16]表明，感染對(duì)于疾病進(jìn)展為UC可增加8.2倍的住院風(fēng)險(xiǎn)，在英夫利昔單抗治療開始前3個(gè)月內(nèi)有CMV結(jié)腸炎史的患者有6.47倍的可能對(duì)治療無(wú)反應(yīng)。因此，CMV感染會(huì)使UC的預(yù)后不佳，住院IBD患者出現(xiàn)CMV感染的危險(xiǎn)因素包括年齡至少30歲以上，病程不少于5年和免疫抑制治療[17]。

當(dāng)UC患者合并嚴(yán)重臨床癥狀時(shí)應(yīng)懷疑CMV結(jié)腸炎，CMV結(jié)腸炎可能伴有腹瀉、血便、腹痛、肛門墜脹和里急后重及全身癥狀例如發(fā)熱、乏力和體質(zhì)量減輕，一些CMV結(jié)腸炎患者C-反應(yīng)蛋白水平可突然增加、白蛋白處于較低水平。此外，這種結(jié)腸炎可引起并發(fā)癥如嚴(yán)重出血、巨結(jié)腸、暴發(fā)性結(jié)腸炎和結(jié)腸穿孔[18]。全消化道從口腔到直腸均可發(fā)生CMV感染，大部分以前研究中的患者呈現(xiàn)為廣泛結(jié)腸炎(E3)，而在最近研究[5]中CMV陽(yáng)性患者(5/5)均在左側(cè)結(jié)腸(E2)中觀察到。因無(wú)法確定任何癥狀與CMV感染風(fēng)險(xiǎn)的明確相關(guān)性，因此臨床經(jīng)驗(yàn)不足以排除CMV感染。

1.5治療關(guān)于IBD合并CMV感染的治療，MACONI等[19]發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療對(duì)IBD合并活動(dòng)性CMV結(jié)腸炎患者的長(zhǎng)期結(jié)局沒(méi)有太大的影響。然而，在明顯類固醇依賴性或耐藥性的UC患者中，接受抗病毒治療的患者在12個(gè)月時(shí)的臨床緩解率(77.8%)明顯高于未接受過(guò)這種治療的患者(19.4%，P=0.038)。WENG等[5]建議，在住院的IBD患者中應(yīng)用抗病毒劑治療CMV結(jié)腸炎以降低結(jié)腸炎的爆發(fā)率。因此，雖然不是所有患者一定需要進(jìn)行抗病毒治療，但抗病毒治療的獲益更多。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(European Crohn’s and Colitis Organization，ECCO)指南[20]推薦激素抵抗的重度UC合并CMV結(jié)腸炎應(yīng)予以抗病毒治療，在CMV結(jié)腸炎癥狀得到控制之前，應(yīng)考慮停止所有免疫調(diào)節(jié)治療，包括類固醇。然而在CMV的抗病毒治療期間是否繼續(xù)使用免疫調(diào)節(jié)劑，包括皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤和生物制劑仍需進(jìn)一步的研究來(lái)探討。

最常應(yīng)用的抗病毒藥物為更昔洛韋，通常由于口服生物利用度低而選擇靜脈注射，推薦劑量為5～7.5 mg/kg，2次/d，持續(xù)2～3周，由于該藥物被腎臟排泄，所以在腎功能不全患者中應(yīng)調(diào)整劑量和頻率。由于抗病毒療程長(zhǎng)，對(duì)于門診患者可口服纈更昔洛韋替代靜脈更昔洛韋。更昔洛韋可能會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制，因此，必須定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。膦甲酸鈉可作為對(duì)更昔洛韋不耐受或耐藥患者的二線用藥，靜脈注射(90 mg/kg)，2次/d，持續(xù)2～3周，主要不良反應(yīng)是腎毒性[20]。目前，CMV結(jié)腸炎治療后的隨訪和監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚待確定。

2 EBV

2.1簡(jiǎn)介EB病毒又稱人類皰疹病毒4型(HHV-4)，是雙鏈DNA病毒，在成年人群中流行率在90%以上。原發(fā)性EBV兒童期感染常無(wú)癥狀或癥狀無(wú)特異性。青春期的原發(fā)性EBV感染可無(wú)癥狀或?qū)е聠魏思?xì)胞增多癥，后者可表現(xiàn)發(fā)熱，咽痛和淋巴結(jié)腫大。在初次感染后，EBV長(zhǎng)期潛伏在淋巴細(xì)胞中，認(rèn)為其逃避了細(xì)胞毒性T細(xì)胞的識(shí)別，從而與宿主的免疫系統(tǒng)共存，細(xì)胞免疫在控制EBV感染中起重要作用，使?jié)摲腥炯?xì)胞數(shù)量趨于保持穩(wěn)定。在免疫受損的宿主中可發(fā)生持續(xù)活動(dòng)性EBV感染。應(yīng)用免疫抑制藥物的大部分患者具有EBV感染特殊的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠涓淖兞朔€(wěn)定的EBV病毒載量并增加病毒重新激活的可能性。在IBD大部分患者中由于免疫抑制治療，EBV可能在沒(méi)有免疫監(jiān)視的情況下通過(guò)從腸黏膜中增殖的B細(xì)胞來(lái)驅(qū)動(dòng)其自身的復(fù)制[21]。

2.2流行病學(xué)關(guān)于IBD患者合并EBV感染總體患病率的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。LOVE等[22]研究中一組新診斷的IBD患者(中位年齡13歲)EBV病毒血清陽(yáng)性率為40%，而HRADSKY等[23]發(fā)現(xiàn)，64%的IBD患者(中位年齡14歲)EBV血清陽(yáng)性。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[24]提示，IBD人群18～24歲EBV血清陰性患病率與普通人群相似，25歲以上血清陽(yáng)性率接近100%。目前，我國(guó)EBV感染陽(yáng)性率還沒(méi)有確切的文獻(xiàn)報(bào)道。

2.3診斷方法EBV感染的血清學(xué)復(fù)雜多樣，原發(fā)性EBV感染過(guò)程中機(jī)體首先產(chǎn)生抗衣殼抗原(VCA)-IgG和/或IgM，在急性感染晚期或復(fù)發(fā)感染出現(xiàn)抗早期抗原(EA)抗體，恢復(fù)期晚期產(chǎn)生抗核抗原(NA)抗體?？筕CA-IgG和抗NA-IgG可持續(xù)終生，其陽(yáng)性不能區(qū)分近期和既往感染。血清EBV-DNA可以鑒別健康攜帶者的低水平復(fù)制和EBV相關(guān)疾病高水平活動(dòng)性感染，EBV活動(dòng)性感染常呈高水平的復(fù)制，不同EBV相關(guān)疾病進(jìn)行核酸檢測(cè)時(shí)需要的標(biāo)本不同，目前暫無(wú)合適檢測(cè)標(biāo)本定論和標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)值?；顧z組織的EBV編碼的小RNA(EBV-encoded small RNAs,EBERs)原位雜交是確定組織中EBV感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但無(wú)法區(qū)分近期和既往感染。組織EBV-DNA檢測(cè)敏感性高，但具體臨床意義尚不明確。也有研究[25]提示，活檢腸組織中炎性浸潤(rùn)和B淋巴細(xì)胞的組織學(xué)評(píng)估可用于指導(dǎo)IBD患者的EBV感染診斷，非典型性炎癥浸潤(rùn)和非典型B淋巴細(xì)胞的存在與高黏膜EBV負(fù)荷(每HPF≥10 EBER陽(yáng)性細(xì)胞)相關(guān)，可考慮行原位雜交EBER(EBER-ISH)檢測(cè)。

2.4與IBD的關(guān)系EBV感染與IBD的病因有關(guān)，免疫抑制治療期間EBV的重新激活和復(fù)制可能與增加IBD患者淋巴瘤發(fā)病率有重要關(guān)系。一項(xiàng)荷蘭行政數(shù)據(jù)庫(kù)研究[26]證實(shí)進(jìn)展為淋巴瘤的IBD患者中，超過(guò)90%的EBV陽(yáng)性淋巴瘤患者使用免疫抑制劑，而EBV陰性淋巴瘤患者僅為19%，這在年輕成年人群中尤其明顯。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[27]發(fā)現(xiàn)，年齡增加、男性和免疫抑制藥物的使用與IBD患者淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，對(duì)75%應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者中分離出了EBV。因此，免疫抑制劑硫唑嘌呤的使用與EBV血清陽(yáng)性相關(guān)，有研究[28]提出了解釋硫唑嘌呤免疫抑制作用的三重機(jī)制，首先在CD28共刺激淋巴細(xì)胞的CD4+亞群中誘導(dǎo)非特異的凋亡途徑，然后是DNA的變形，其修復(fù)系統(tǒng)的損傷誘導(dǎo)增殖淋巴細(xì)胞中非特異性凋亡途徑的激活，最后通過(guò)甲基巰基嘌呤核苷酸抑制三磷酸腺苷和鳥苷三磷酸從頭生物合成。個(gè)體感染EBV后可導(dǎo)致體內(nèi)被感染的B細(xì)胞克隆性增生，免疫機(jī)能正常的個(gè)體會(huì)受到B細(xì)胞凋亡觸發(fā)機(jī)制的調(diào)控，而接受免疫抑制治療的IBD患者上述過(guò)程受到抑制，使得EBV誘發(fā)的B細(xì)胞增殖與免疫系統(tǒng)間的平衡被破壞導(dǎo)致異常B細(xì)胞克隆性增生。

2.5治療ECCO指南[20]建議，應(yīng)用免疫抑制劑治療期間IBD患者初次EBV感染需要進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血涂片、肝功能和EBV血清學(xué)檢測(cè)，應(yīng)盡可能減量或停止免疫調(diào)節(jié)劑治療。盡管缺乏確切的支持證據(jù)，可以考慮使用更昔洛韋或膦甲酸鈉抗病毒治療，具體使用可參照CMV感染治療，這些藥物比阿昔洛韋對(duì)高度復(fù)制性EBV感染的功效更好，但不良反應(yīng)更明顯。當(dāng)IBD患者出現(xiàn)EBV相關(guān)淋巴增殖性疾病時(shí)，除了減量或停止免疫調(diào)節(jié)劑治療，應(yīng)與相應(yīng)專業(yè)的專家協(xié)作診治。此外，盡管EBV感染、硫唑嘌呤及IBD患者淋巴增殖性疾病發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)，但淋巴增殖性疾病總體發(fā)病率仍然很低，EBV并不是唯一的觸發(fā)因素，單獨(dú)檢測(cè)EBV并不能消除風(fēng)險(xiǎn)，建議應(yīng)用免疫抑制劑之前充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與利益比率并告知患者及家屬。

3 總結(jié)

IBD是機(jī)會(huì)性感染的高危人群，目前IBD合并機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率顯著增加，越來(lái)越引起大家的關(guān)注和重視，當(dāng)IBD患者出現(xiàn)病情變化或復(fù)發(fā)時(shí)需要考慮到CMV或EBV等機(jī)會(huì)性感染的可能，積極預(yù)防、早期診斷和治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。但仍有很多問(wèn)題包括相關(guān)概念與分類、感染對(duì)病情、結(jié)局的影響及診斷、治療用藥的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等亟待更多研究闡明。