抑郁情緒對(duì)肝硬化患者血清hs-CRP、IL-1β和IL-6的影響

康瓊丹， 吳麗濱， 劉 潔

中國(guó)人民解放軍第174醫(yī)院消化內(nèi)科，福建 廈門(mén) 361000

肝硬化是全球第13大死因，乙肝是其主要的病因，通常預(yù)后不佳[1]。據(jù)報(bào)道[2]，代償期肝硬化患者的患病率約為20%，而失代償期肝硬化患者的患病率可達(dá)60%。人們普遍認(rèn)為，心理因素影響乙肝患者肝硬化的發(fā)展和預(yù)后。乙肝和肝硬化的反復(fù)發(fā)作和持續(xù)時(shí)間導(dǎo)致一些患者不同程度的情緒障礙。據(jù)報(bào)道[3]，慢性肝炎患者的消極情緒發(fā)生率為38.1%～51.1%，其中47%的患者有焦慮癥，68%的患者有輕度至中度抑郁癥。當(dāng)肝臟疾病患者合并抑郁癥時(shí)，可影響患者的生活質(zhì)量、疾病診斷和治療效果。目前乙肝肝硬化患者合并抑郁癥的準(zhǔn)確比例不清楚。有證據(jù)[4]表明，慢性炎癥在焦慮抑郁癥的病因和過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)類(lèi)似于人類(lèi)抑郁癥的戒斷保護(hù)的行為狀態(tài)，其特征在于消極情緒、疲勞、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、食欲不振和認(rèn)知缺陷等[5]。因此，對(duì)于肝硬化患者抑郁情緒的評(píng)估及其與促炎細(xì)胞因子之間的關(guān)系研究顯得尤為重要。本研究使用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)估84例乙肝肝硬化患者的抑郁狀態(tài)，探討抑郁情緒對(duì)肝硬化患者體內(nèi)炎癥因子的影響，并分析其與肝硬化疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2016年12月在中國(guó)人民解放軍第174醫(yī)院住院的肝硬化患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乙肝患者，符合2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)意識(shí)清楚，有一定的閱讀能力和理解能力；(3)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有感染征象，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等；(2)有意識(shí)障礙或合并肝性腦病等認(rèn)知功能障礙的患者；(3)服用抗精神疾病藥物，既往有精神疾病等；(4)有心、肺、肝、腎功能不全，血液系統(tǒng)等疾??；(5)合并有肝癌或其他惡性腫瘤疾病者。根據(jù)Child-Pugh分級(jí)評(píng)估疾病嚴(yán)重程度[6]，將患者分為A級(jí)34例、B級(jí)26例和C級(jí)24例。

1.2方法

1.2.1 抑郁狀態(tài)評(píng)估：采用24項(xiàng)HAMD評(píng)價(jià)肝硬化患者抑郁狀態(tài)[7]。根據(jù)中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版，HAMD評(píng)分≥20分為肯定有抑郁。根據(jù)HAMD評(píng)分結(jié)果，將患者分為抑郁組和無(wú)抑郁組。

1.2.2 血清IL-6、IL-1β、hs-CRP檢測(cè)：采用免疫比濁法檢測(cè)血清hs-CRP含量。血清IL-6、IL-1β水平采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，人IL-1β、IL-6 ELISA試劑盒購(gòu)自廈門(mén)慧嘉生物科技有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1HAMD評(píng)分結(jié)果經(jīng)HAMD評(píng)分后，84例肝硬化患者中，53例(63.1%)有抑郁情緒。其中，Child-Pugh C級(jí)患者抑郁情緒發(fā)生率(87.5%，21/24)明顯高于Child-Pugh B級(jí)(61.5%，16/26)及A級(jí)(47.1%，16/34)(t=4.372,P=0.037;t=9.962，P=0.002)。

2.2兩組患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平比較結(jié)果顯示，抑郁組患者的血清IL-6、hs-CRP水平均顯著高于無(wú)抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；抑郁組患者血清IL-1β稍高于無(wú)抑郁組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)圖1)。

圖1 兩組患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平比較Fig 1 Comparison of serum IL-6, IL-1β and hs-CRP levels between two groups

2.3不同Child-Pugh分級(jí)患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平比較不同Child-Pugh分級(jí)患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平之間相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；進(jìn)一步兩兩比較，Child-Pugh A級(jí)患者IL-6、IL-1β、hs-CRP水平顯著低于Child-Pugh B級(jí)(P<0.05)，Child-Pugh B級(jí)IL-6、IL-1β、hs-CRP水平顯著低于Child-Pugh C級(jí)(P<0.05)(見(jiàn)圖2)。

2.4相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析顯示，血清IL-6、IL-1β、hs-CRP分別與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.567，P=0.000；r=0.565，P=0.000；r=0.250，P=0.022)。HAMD評(píng)分與肝硬化疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.338，P=0.002)。

圖2 不同Child-Pugh分級(jí)患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平比較Fig 2 Comparison of serum IL-6, IL-1β and hs-CRP levels in different Child-Pugh patients

3 討論

抑郁狀態(tài)在乙肝肝硬化中很常見(jiàn)，乙肝肝硬化患者中存在焦慮或抑郁狀況的各占45%,同時(shí)伴有焦慮抑郁狀況的占33%[8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)，女性、大專(zhuān)及大專(zhuān)以上文化、貧困經(jīng)濟(jì)收入、無(wú)法獲得家庭支持及高Child-Pugh評(píng)分為乙肝肝硬化合并抑郁癥的高危因素。本研究中，經(jīng)HAMD評(píng)分后，84例肝硬化患者中，53例有抑郁情緒。其中，抑郁情緒的發(fā)生率隨著Child-Pugh分級(jí)的增加而逐漸升高。由于抑郁情緒對(duì)肝硬化患者的療效及預(yù)后有著不良影響，因此，臨床上對(duì)肝硬化合并抑郁狀態(tài)的患者進(jìn)行了研究，包括心理護(hù)理、健康教育、藥物等各種方式進(jìn)行干預(yù)，以改善患者的不良情緒。隨著慢性肝病合并抑郁的患者日益增多，炎癥最近被認(rèn)為是抑郁情緒的一個(gè)影響因素。然而，有關(guān)抑郁情緒與乙肝肝硬化患者血清促炎癥因子之間的關(guān)系研究極少。哪種炎性細(xì)胞因子可被考慮用于治療干預(yù)策略還有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并抑郁情緒的患者血清IL-6、hs-CRP水平較無(wú)抑郁情緒患者明顯升高。血清促炎因子、HAMD評(píng)分與肝硬化Child-Pugh分級(jí)密切相關(guān)。常桂彬等[10]研究證實(shí)，乙肝肝硬化患者存在一定比例的情緒障礙，且乙肝肝硬化患者情緒障礙發(fā)生與肝硬化患者病情嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性。PRYSTUPA等[11]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化Child-Pugh B級(jí)和Child-Pugh C級(jí)患者IL-1α濃度明顯高于正常對(duì)照組，且Child-Pugh C級(jí)與Child-Pugh A級(jí)相比，IL-6濃度顯著升高。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，血清促炎因子水平與肝硬化分級(jí)密切相關(guān)，隨著分級(jí)的增加，炎癥因子水平逐漸升高。已有研究[12-13]證實(shí)，肝病患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6等炎癥指標(biāo)與肝組織炎性活動(dòng)程度和損傷程度密切相關(guān)，隨著肝損傷程度及炎性活動(dòng)的增加，血清炎癥指標(biāo)也隨之升高。肝硬化患者炎性反應(yīng)釋放的IL-1β、IL-6及TNF-α等炎性細(xì)胞因子可導(dǎo)致血清hs-CRP水平迅速升高。

抑郁發(fā)作的特征是中樞和外周各種炎癥標(biāo)志物的水平升高[14]。此外，免疫系統(tǒng)的細(xì)胞組分已證明在某些類(lèi)別的細(xì)胞中活性增加且在其他細(xì)胞中降低[15]。據(jù)報(bào)道[16]，與非抑郁癥患者相比，抑郁癥患者的血清IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)水平較高。此外，已表明3種促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF和IL-1β參與抑郁癥的病理生理學(xué)。IL-6被認(rèn)為是心理壓力的系統(tǒng)性后果的中心，通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺素(HPA)軸和兒茶酚胺與緊張相互調(diào)節(jié)，導(dǎo)致胰島素抵抗、凝血異常和內(nèi)皮功能障礙[17]。類(lèi)似地，抑郁癥與涉及誘導(dǎo)促炎狀態(tài)或炎癥標(biāo)志物上調(diào)的全身性疾病有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，促炎因子與乙肝肝硬化患者合并抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即抑郁程度越重，肝損傷程度越嚴(yán)重。李晨等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血清IL-1β、IL-6和IL-10水平均高于正常人和慢性乙肝患者，失代償期肝硬化患者IL-6水平高于代償期患者。表明IL-1β、IL-6、IL-10的變化可作為臨床初始治療的乙肝肝硬化患者輔助檢查指標(biāo)之一。肝硬化合并抑郁患者予以抗抑郁治療后，治療應(yīng)答者出現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子下降。因此，細(xì)胞因子和治療反應(yīng)者狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)支持細(xì)胞因子作為抑郁癥的有希望但仍然有爭(zhēng)議的生物標(biāo)志物。

綜上所述，乙肝肝硬化患者易出現(xiàn)抑郁情緒，與肝硬化嚴(yán)重程度密切相關(guān)。此外，抑郁情緒可能加劇體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，血清hs-CRP、IL-1β、IL-6水平升高，促炎因子與抑郁情緒之間相互作用，形成惡性循環(huán)，破壞了體內(nèi)炎癥狀態(tài)的平衡，從而可能加重患者的肝損傷程度。