十二指腸乳頭癌前病變的診斷與治療分析

向宜品， 張彩鳳， 周慧聰， 肖懷蔥， 韓 宇

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100； 2.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科； 3.葫蘆島市中心醫(yī)院消化內(nèi)科

十二指腸乳頭腫瘤在臨床上比較少見，患病率為0.04%～0.64%[1]。其起病隱匿，早期癥狀不典型，晚期腫瘤可浸潤胰頭，易造成膽管胰管流出道的梗阻、反復(fù)發(fā)作的胰腺炎，且腺瘤伴不典型增生惡變率較高[2]。近年來隨著內(nèi)鏡的普及，十二指腸乳頭腫瘤的檢出率呈上升趨勢。該病一旦確診后，選擇合理的手術(shù)方式是提高患者生存率的關(guān)鍵。本文回顧性分析2015年1月至2017年12月就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院的47例十二指腸乳頭惡性腫瘤、癌前病變及良性腫瘤患者的臨床資料，旨在提高十二指腸乳頭癌前病變的認(rèn)識及治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理確診的十二指腸乳頭惡性腫瘤、癌前病變及良性腫瘤患者;(2)臨床資料完整者;(3)完整的門診病例及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單純影像學(xué)檢查提示的十二指腸乳頭腫瘤患者;(2)有其他惡性腫瘤病史及壺腹部良性梗阻病史;(3)臨床病例資料不完整者。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)共納入47例患者，男22例，女25例，年齡(60.54±10.83)歲(38～84歲)。47例患者中，24例為十二指腸乳頭惡性腫瘤，其中腺癌22例、絨毛狀腺癌1例及惡性上皮癌1例；15例為癌前病變，其中高級別上皮內(nèi)瘤變5例、非典型增生9例及腺瘤樣增生1例；8例良性腫瘤患者，其中腺瘤3例、管狀腺瘤2例、乳頭狀腺瘤2例、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1例。

1.2方法根據(jù)病理類型，將患者分為十二指腸乳頭惡性腫瘤、癌前病變及良性腫瘤三組，比較三組間臨床資料(臨床表現(xiàn)、肝功能、腫瘤標(biāo)記物、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡下十二指腸乳頭性質(zhì)及質(zhì)地)。同時，對十二指腸乳頭癌前病變患者，因個人選擇治療方式不同，分為內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)(endoscopic papillectomy,EP)、保守治療兩種，比較并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)十二指腸乳頭惡性腫瘤：黃疸(14例)、腹痛(7例)、腹脹(1例)、發(fā)熱(1例)、無癥狀(1例)；十二指腸癌前病變：黃疸(4例)、腹痛(7例)、腹脹(2例)、無癥狀(2例)；十二指腸良性腫瘤：黃疸(1例)、腹痛(2例)、腹脹(1例)、發(fā)熱(1例)、腹部不適(2例)、無癥狀(1例)。

2.2實驗室檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、CEA及CA199指標(biāo)在十二指腸惡性腫瘤、癌前病變、良性腫瘤之間相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？偰懠t素、直接膽紅素、間接膽紅素及堿性磷酸酶相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中膽紅素及堿性磷酸酶指標(biāo)在惡性腫瘤組的表達(dá)顯著高于癌前病變及良性腫瘤組(見表1)。

表1 十二指腸乳頭惡性腫瘤、癌前病變及良性腫瘤的實驗室指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of laboratory indicators of malignant tumor of duodenal papilla, precancerous lesion and benign tumor

2.3影像學(xué)檢查B超、CT及MRCP發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭占位率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=30.134，P<0.05)。十二指腸乳頭占位的陽性率，最高為MRCP(46.2%)，其次是CT(25.0%)，B超最低(0)(見表2)。

2.4內(nèi)鏡下特點24例十二指腸乳頭惡性腫瘤中，行內(nèi)鏡和ERCP檢查者共10例，其內(nèi)鏡下表現(xiàn)為乳頭菜花狀占位并充血壞死3例、增生性病變并質(zhì)脆6例、乳頭潰爛1例(見圖1A)。15例癌前病變均行內(nèi)鏡檢查，其表現(xiàn)為充血水腫并質(zhì)軟5例、結(jié)節(jié)改變并質(zhì)韌6例、增生病變并質(zhì)軟4例(見圖1B)。8例良性腫瘤均行內(nèi)鏡檢查，其表現(xiàn)為充血水腫并質(zhì)韌3例、腺瘤樣改變并質(zhì)脆4例、增生呈分葉狀1例(見圖1C)。

2.5治療情況及并發(fā)癥15例十二指腸乳頭癌前病變患者，13例選擇行EP，2例因個人原因選擇保守治療。術(shù)前行內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭病變，并取病理組織證實。同時應(yīng)用超聲內(nèi)鏡、腹部CT、腹部MRI、MRCP等影像學(xué)檢查了解病變有無周圍淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有行EP患者做常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，并由高年資術(shù)者進(jìn)行操作。術(shù)后常規(guī)給予禁食、抑酸、保護(hù)胃黏膜、預(yù)防胰腺炎、抗感染、補(bǔ)液等藥物治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13例EP后均未出現(xiàn)術(shù)后急性胰腺炎、術(shù)后出血、急性膽管炎穿孔、瘢痕梗阻等。

表2 B超、CT及MRCP發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭占位等統(tǒng)計匯總Tab 2 Ultrasound, CT and MRCP statistical summary of the duodenal papillary position 比例/%

注：與B超檢查相比，※χ2=17.203,※P<0.001,*χ2=25.562,※P<0.001;與CT檢查比較，&χ2=2.568,&P=0.49。

圖1 內(nèi)鏡下十二指腸表現(xiàn) A:十二指腸乳頭惡性腫瘤；B:十二指腸乳頭癌前病變；C:十二指腸乳頭良性腫瘤Fig 1 Duodenal manifestations of endoscopy A: duodenal papilla malignant tumor;B: precancerous lesions of duodenal papilla; C: duodenal papilla benign tumor

2.6隨訪結(jié)果對所有十二指腸乳頭癌前病變患者，采用出院第1、3、6、12個月進(jìn)行門診病例隨訪，隨訪至2017年12月，平均隨訪時間12.5個月。13例行EP患者未出現(xiàn)死亡例數(shù)，且隨診期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)例數(shù)。2例選擇保守治療的十二指腸乳頭癌前病變患者均出現(xiàn)十二指腸乳頭病變的進(jìn)展，平均進(jìn)展時間為3.5個月。1例患者術(shù)后2個月再次出現(xiàn)腹痛就診，行內(nèi)鏡檢查提示病變由輕度非典型增生進(jìn)展到重度非典型增生，建議治療但拒絕。1例患者5個月后再次出現(xiàn)腹脹就診，行內(nèi)鏡活檢提示病變由中重度非典型增生進(jìn)展到高級上皮內(nèi)瘤變伴癌變，給予膽管雙支架置入術(shù)，建議外科手術(shù)治療，但拒絕相關(guān)治療。

3 討論

十二指腸乳頭位置特殊，早期癌變?nèi)狈μ禺愋园Y狀，易因此耽誤診斷與治療。有研究[3]顯示，十二指腸乳頭腺瘤惡變率為20%～40%，一旦該部位發(fā)生惡變，極易侵及周圍組織，此時再行治療時，效果差，無法取得令人滿意的效果[4]。且IWASHITA等[5]有對乳頭區(qū)腺瘤患者追蹤7年后發(fā)展為癌的個案報道。因此，早期認(rèn)識十二指腸乳頭癌前病變、積極行相關(guān)治療是提高患者生存率的關(guān)鍵。

本研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸乳頭癌前病變以右上腹痛為主，晚期惡性腫瘤因腫塊增大、堵塞乳頭開口，造成膽汁淤積，進(jìn)而形成以黃疸為主要表現(xiàn)。因此，早期反復(fù)出現(xiàn)右上腹痛癥狀，需警惕十二指腸乳頭癌前病變的可能性。另外，總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素及堿性磷酸酶在惡性腫瘤組的水平明顯高于癌前病變組，且可作為早期診斷十二指腸乳頭癌前病變的指標(biāo)。李婧等[6]在探討十二指腸乳頭腫瘤的術(shù)前病變預(yù)測因子時，認(rèn)為CEA可作為預(yù)測因子之一，但本研究發(fā)現(xiàn)，CEA在十二指腸乳頭腫瘤診斷時缺乏特異性，有可能與本研究樣本量較小相關(guān)。CA199對十二指腸乳頭癌前病變存在不確定性，這與有關(guān)學(xué)者報道[7]相一致。MRCP在無創(chuàng)性影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)乳頭占位陽性率最高，其原因可能為MRCP利用水成像技術(shù)能很好地顯示擴(kuò)張的膽、胰管及梗阻部位，但其直接檢出率仍低于50%，與乳頭病變小、膽道順應(yīng)性差等因素可能相關(guān)。B超在間接提示低位膽道梗阻率最高(85.71%)，結(jié)合B超具有廉價、簡便的優(yōu)勢，可作為十二指腸乳頭早期腫瘤的篩查首選，但其缺乏對病變的定性診斷。

有文獻(xiàn)[8]報道，內(nèi)鏡下組織活檢的準(zhǔn)確率并不樂觀，僅為47%～65%，考慮可能與十二指腸乳頭腫瘤多起源于壺腹部的膽管、胰管或共同開口相關(guān)。為提高診斷率，建議內(nèi)鏡下活檢時，盡可能地將膽管、胰管開口考慮在其中。因此，采用多處至少6次深部取活檢，在內(nèi)鏡下通過對乳頭形態(tài)、質(zhì)地、開口及肝內(nèi)外膽管充盈情況進(jìn)行觀察及分析。本研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下癌前病變表現(xiàn)為乳頭充血水腫、結(jié)節(jié)性及增生性改變3種，但均質(zhì)軟，其可以為早期發(fā)現(xiàn)十二指腸乳頭癌前病變提供一定的依據(jù)，但因數(shù)據(jù)較少，仍需大量數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證。針對內(nèi)鏡下十二指腸乳頭良性腫瘤的形態(tài)，有學(xué)者[9]描述為乳頭表面光滑，有彈性，對稱性均勻增大，呈顆粒狀，均勻一致，沒有糜爛和潰瘍，經(jīng)亞甲藍(lán)和靛胭脂染色與正常黏膜分界清楚。這與本研究發(fā)現(xiàn)良性腫瘤的乳頭呈腺瘤樣、充血水腫、均質(zhì)韌等特征性一致。另外，內(nèi)鏡下惡性腫瘤表現(xiàn)為乳頭充血壞死、潰爛，質(zhì)脆易出血，這與相關(guān)學(xué)者[10]認(rèn)為乳頭固定、組織質(zhì)地脆、潰瘍形成、乳頭周圍病灶抬舉征陰性等特征提示惡性的觀點相一致。

十二指腸乳頭腫瘤的治療方式有胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)和EP。但研究[11]認(rèn)為,PD創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，病死率為2%～10%，復(fù)發(fā)率為25%～33%。相比較而言，內(nèi)鏡下乳頭切除技術(shù)創(chuàng)傷小，且對正常的腸道生理影響小[12]，可用于十二指腸乳頭早期腫瘤的治療。同時有研究[13]認(rèn)為，EP是乳頭良性腫瘤或早期惡性腫瘤的首選方案。本研究發(fā)現(xiàn)，行EP治療十二指腸乳頭癌前病變的患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率為0，考慮與高年資術(shù)者對病變完整的切除有關(guān)。在EP后患者隨診中，均未發(fā)現(xiàn)有局部病變復(fù)發(fā)的情況，考慮與操作者術(shù)前充分評估病灶、操作技能熟練、對病變切除完整相關(guān)。但一項包含426例患者資料的Meta分析[14]表明，內(nèi)鏡下十二指腸乳頭腫瘤切除術(shù)后約25%的患者出現(xiàn)早期并發(fā)癥。這可能與本研究例數(shù)偏少相關(guān)，需進(jìn)一步臨床驗證。