認(rèn)識多囊卵巢綜合征

金鴻雁

什么是多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（ Poly-cystic Ovary Syndrome，PCOS）是育齡婦女最常見的疾病，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，人群發(fā)病率為5%～ 15%，是一種涉及內(nèi)分泌、代謝和遺傳等多因素的內(nèi)分泌和代謝紊亂的疾病。

該疾病最早在1935年由Stein和Leventhal兩位醫(yī)生提出來，為了紀(jì)念這兩位發(fā)現(xiàn)者，PCOS在醫(yī)學(xué)上也叫做Stein-Leventhal綜合征。在PCOS被正式命名后的82年里，醫(yī)生們對這個疾病的認(rèn)知和關(guān)注發(fā)生了極大的變化，僅在2001—2015年就有20 000篇與PCOS相關(guān)的專著發(fā)表。之所以會引起這么多醫(yī)生學(xué)者的關(guān)注，不僅因?yàn)镻COS在育齡女性中的發(fā)病率高，它還引發(fā)不孕癥，增加2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)5—7倍，增加子宮內(nèi)膜癌以及心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。

具備哪些特點(diǎn)會被診斷為PCOS

PCOS的表現(xiàn)很復(fù)雜。首先，這個疾病容易發(fā)生在育齡女性，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)甚至于閉經(jīng)。正常情況下，女孩在月經(jīng)初潮2年左右會形成規(guī)律的月經(jīng)，如果初潮后2年還不能形成規(guī)律的月經(jīng)，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，就一定要當(dāng)心存在PCOS的風(fēng)險(xiǎn)，需要及時就診。

成年女性如果月經(jīng)周期超過35天，通常伴隨慢性無排卵的表現(xiàn)。但是有些女孩月經(jīng)周期僅輕微延長，比如每個月經(jīng)周期32—36天，需要進(jìn)一步確認(rèn)她是否有排卵。常用的方法包括基礎(chǔ)體溫監(jiān)測、尿排卵試紙檢測或者月經(jīng)中期采血查孕激素（如果孕激素超過2.5納克/毫升，說明有排卵），如果有排卵，這樣的女性不可隨意診斷為PCOS。

其次，高雄激素血癥或高雄激素樣表現(xiàn)是PCOS的另一個主要特征。女性體內(nèi)的雄激素主要來源于卵巢和腎上腺，當(dāng)這兩個器官分泌過多雄激素時，就會檢測到雄激素水平增高，表現(xiàn)為多毛、痤瘡甚至于女性出現(xiàn)男性一樣的禿頂。

多毛是最常見的女性體內(nèi)雄激素過量的表現(xiàn)，如果女性在青春期發(fā)育后開始逐漸長出粗硬色深的體毛，并像男性一樣分布在唇上、下頦、乳暈周圍、中下腹正中線、大腿內(nèi)側(cè)，后背腰部、臀部上方，這說明她體內(nèi)的雄激素分泌和代謝出現(xiàn)問題了。如果女性發(fā)現(xiàn)身體的毛發(fā)在短時間內(nèi)過度增長，比如半年內(nèi)長出小胡子，同時伴有陰蒂增大和閉經(jīng)，就要當(dāng)心可能身體里長了分泌雄激素的腫瘤，一定要盡快到醫(yī)院去看病。

痤瘡是高雄激素血癥的另一個常見表現(xiàn)，患者出現(xiàn)面部、胸部、背部丘疹樣或囊性結(jié)節(jié)性斑塊，這是皮膚上的皮脂腺分泌旺盛，腺開口堵塞引起的皮脂腺囊腫。當(dāng)然，青春期都會有些小痤瘡，但是如果痤瘡很嚴(yán)重，到了20多歲30歲還有滿臉的“青春痘”，說明體內(nèi)存在高雄激素狀態(tài)，如果還伴有延遲的月經(jīng)，很可能是PCOS。

還有一個指標(biāo)是卵巢囊性增大，通過超聲檢查可以看到一側(cè)或雙側(cè)卵巢有至少12個以上直徑2～9毫米小卵泡，就像一串珍珠一樣，因此形象地稱為“項(xiàng)鏈征”。要知道2～5毫米的小卵泡是卵巢產(chǎn)生雄激素的主要場所，而6～9毫米的卵泡與血清胰島素和雄激素以及BMI呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)卵巢里的小卵泡數(shù)量超過25個時，會被診斷為多囊卵巢樣改變，在女性月經(jīng)初潮的最初兩年里以及月經(jīng)周期規(guī)律，但持續(xù)時間偏長（32～ 35天）的女性都會看到這種多囊卵巢樣改變。因此單純卵巢多囊的形態(tài)并不是PCOS的最主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，在成人PCOS的卵巢形態(tài)學(xué)診斷中還有一個重要的指標(biāo)，就是一側(cè)或雙側(cè)卵巢的體積>10毫升。

通過以上的描述，我們可以確定被確認(rèn)為PCOS至少要具備以下特征，即月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)；高雄激素血癥及（或）高雄激素樣表現(xiàn)；超聲具有卵巢多囊的表現(xiàn)是一個加權(quán)條件。

哪些女性容易發(fā)生PCOS

女性直系一級親屬有PCOS病史，本人發(fā)生PCOS的風(fēng)險(xiǎn)會增加。有前瞻性家族隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，22%的姐妹符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，還有另外24%姐妹有月經(jīng)規(guī)律的高雄激素血癥，說明PCOS具有家族聚集性。

體重指數(shù)（BMI）超過30千克/米z的女性容易發(fā)生PCOS，1/3的PCOS患者伴有肥胖。臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病在PCOS的肥胖婦女比不伴隨肥胖的女性發(fā)病率更高，30%的PCOS患者存在糖耐量異常，其中10%的患者在40歲左右時會發(fā)展為2型糖尿病。

低出生體重或在胚胎時期有高雄激素的宮內(nèi)暴露（比如母親是高雄激素血癥的PCOS患者）的人群在成年后容易發(fā)生PCOS，需要關(guān)注的是低出生體重的人群更容易在成年期并發(fā)胰島素抵抗和肥胖，宮內(nèi)發(fā)育遲緩的女性也容易出現(xiàn)性早熟和高胰島素血癥、卵巢來源的高雄激素血癥以及糖耐量受損。多囊卵巢綜合征的病理機(jī)制及病因

PCOS的核心癥狀是高雄激素血癥，了解正常情況下雄激素是如何產(chǎn)生的，對認(rèn)識PCOS的高雄激素血癥的形成非常重要。

性激素的生物原料是膽固醇，通過膽固醇側(cè)鏈裂解酶P450see的作用，膽固醇可以進(jìn)一步生成孕醇烯酮和孕酮。這是一個限速步驟，嚴(yán)格接受垂體分泌促腺激素調(diào)控，比如卵巢接受促黃體生成素（LH）調(diào)控，而腎上腺接受促腎上腺素（ACTH）的調(diào)控。細(xì)胞色素P450c17是性腺和腎上腺皮質(zhì)合成雄激素的限速酶，這個酶的表達(dá)也依賴垂體促腺激素的調(diào)節(jié)，該酶具有17羥化酶和17，20裂解酶的活性，通過這兩種酶可分別將孕酮和孕醇烯酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮和脫氫表雄酮；在卵巢和腎上腺皮質(zhì)里，雙氫睪酮是形成睪酮和雌激素的主要來源，在卵巢泡膜細(xì)胞中的睪酮被轉(zhuǎn)運(yùn)到顆粒細(xì)胞，在芳香化酶作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆痛贫?。雄激素可以調(diào)節(jié)卵泡的生長，小卵泡（2～8毫米）中芳香化酶活性較高，因此小卵泡主要產(chǎn)生雄激素，其中的卵泡膜細(xì)胞表達(dá)LH受體可促進(jìn)雄激素產(chǎn)生，胰島素和雄激素協(xié)同促進(jìn)原始卵泡向初級卵泡轉(zhuǎn)化。顆粒細(xì)胞在小卵泡階段可以產(chǎn)二生抗苗勒管激素（AMH），這是原始卵泡發(fā)展過程主要的激素旁分泌抑制物。血清AMH水平可以預(yù)測生長卵泡的數(shù)量以及卵泡內(nèi)雄激素狀態(tài)，與雄激素刺激卵泡早期生長相關(guān)。

PCOS的發(fā)病機(jī)理

雄激素分泌失調(diào)盡管雄激素與下丘腦一垂體的負(fù)反饋效應(yīng)并不像促卵泡生成素（ FSH）對雌激素反饋調(diào)控那么敏感，但是雄激素可以影響LH分泌的脈沖頻率。PCOS的成年婦女經(jīng)常可以檢測到血清LH增高，這與LH分泌脈沖頻率增加并持續(xù)處于高水平（每小時1個脈沖）有關(guān)；胰島素在PCOS雄激素過度表達(dá)中起著重要作用，它可以協(xié)同LH促進(jìn)泡膜細(xì)胞合成雄激素，并刺激卵巢泡膜細(xì)胞的增殖，刺激卵泡的生長，形成卵泡囊腫，減少肝臟性激素結(jié)合球蛋白（SHGB）的合成，從而增加雄激素的含量及生物利用度。

排卵功能失調(diào)PCOS患者體內(nèi)過多的雄激素激活了大量的原始卵泡，但是這些卵泡很難成熟，因此可以看到大量原始和初級卵泡的生長；同時這類婦女卵泡閉鎖的比例也降低；而LH的過度表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)了泡膜細(xì)胞中雄激素的產(chǎn)生，抑制了FSH水平和卵泡的正常生長，影響了卵泡的生長及排出。胰島素在抑制卵泡成熟中也扮演了重要角色，特別是在卵泡成熟的后期，與LH共同抑制顆粒細(xì)胞的增殖，干擾雌激素和孕激素的合成。

糖代謝紊亂和胰島素抵抗胰島素抵抗以及高胰島素血癥都是PCOS的常見表現(xiàn)，PCOS患者容易發(fā)生糖耐量受損甚至發(fā)生2型糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)30%～ 40%的PCOS患者中伴有糖耐量受損，其中10%的患者在40歲左右會發(fā)展為2型糖尿?。话橛懈咝奂に匮Y的PCOS患者比僅有閉經(jīng)但雄激素水平正常的女性更容易發(fā)生胰島素抵抗；代償性的高胰島素血癥患者還常出現(xiàn)皮膚的黑棘皮和肉贅。

代謝綜合征代謝綜合征是一組伴隨高血糖、中心性肥胖、高血壓和高脂血癥的綜合征，1/3青春期PCOS以及50%的成年患者存在代謝綜合征。在觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，伴有肥胖的PCOS患者中，代謝異常、胰島素抵抗和肥胖引起的不排卵，比單純高雄激素引起的不排卵更嚴(yán)重，因此可以采用降低血清胰島素水平的方法，比如減重、減肥手術(shù)和口服二甲雙胍、磺脲類，有效幫助PCOS患者恢復(fù)排卵。

子宮內(nèi)膜癌PCOS患者中伴有肥胖、代謝綜合征以及長期閉經(jīng)的女性與普通人群相比，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.7倍。子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增高的主要原因是長期不排卵性閉經(jīng)，使子宮內(nèi)膜持續(xù)暴露在雌激素刺激下，缺乏孕激素對子宮內(nèi)膜的保護(hù)效應(yīng)。因此，對月經(jīng)稀發(fā)的患者定期使用孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜，可以減少子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。

多囊卵巢綜合征的表現(xiàn)

目前國內(nèi)外在PCOS的診斷上多采用2003年歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的鹿特丹專家會議制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。2012年美國國立衛(wèi)生研究院在鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出了分型指南，根據(jù)PCOS的幾個主要臨床表現(xiàn)：排卵異常、高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥、卵巢多囊泡，將其分為4個亞型。（1）高雄激素+排卵異常（AE+（）D）；（2）高雄激素+卵巢多囊泡改變（ AE+ PCO）；（3）排卵異常+卵巢多囊泡改變（ OD+PCO）；（4）高雄激素+排卵異常+卵巢多囊泡改變（ AE+OD+PCO）。

研究顯示，被診斷為PCOS的患者中，200/e～ 25%有自發(fā)排卵，lO%～20%的雄激素水平正常；但是隨著患病時間的延長，都會逐漸出現(xiàn)典型的高雄激素血癥、無排卵閉經(jīng)等經(jīng)典PCOS表型。目前PCOS診斷的一個難題在于缺乏對該疾病自然病程的深入了解，針對青春期以及絕經(jīng)期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)還沒有形成專家共識，人們還不了解PCOS患者從有排卵型發(fā)展為無排卵型的確切病程，也不明確這種表型間轉(zhuǎn)化對患者健康狀態(tài)的長遠(yuǎn)影響。但是我們可以看到體重增加、飲食攝人以及運(yùn)動習(xí)慣等因素，是影響表型轉(zhuǎn)變的主要誘因。因此有效控制體重，養(yǎng)成良好的飲食和運(yùn)動習(xí)慣，在改善PCOS的轉(zhuǎn)歸和進(jìn)展過程中都具有非常重要的作用。

PCOS患者尤其伴隨肥胖的人群隨著患病時間延長，更容易出現(xiàn)糖耐量受損，甚至于發(fā)生2型糖尿病。盡管體型偏瘦的PCOS患者也會出現(xiàn)胰島素抵抗，但是發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于肥胖人群。

綜上所述，面對PCOS復(fù)雜的機(jī)制，我們還需要開展更深入系統(tǒng)的詳細(xì)研究，需要針對青春期PCOS患者開展長期隨訪的隊(duì)列研究，了解更多PCOS患者不同表型間轉(zhuǎn)化的規(guī)律，幫助患者及時診斷，及時治療，減少不孕癥、糖尿病和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量。