中重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的腦白質(zhì)損傷研究

秦芳， 金晶， 鄒立巍， 單艷棋， 余俊偉， 鄭穗生

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是以睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)上氣道全部或部分阻塞而引起間歇性呼吸暫停及低通氣為特點(diǎn)的一種睡眠障礙，影響著2%～4%的中年人[1]，并隨年齡增大患病率增加，且尚有大量患者未被確診。這種不良的通氣狀況不僅導(dǎo)致患者夜間睡眠分散，白天過度嗜睡，使生活質(zhì)量下降和工作效率降低，而且會導(dǎo)致腦部的間歇性低氧血癥，長期得不到改善更容易出現(xiàn)腦白質(zhì)受損，引起嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，危害人們的健康[2]。

目前多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(polysomnography，PSG) 是診斷OSAHS 的金標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合病史、體征，依據(jù)PSG的監(jiān)測結(jié)果低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)[3]，將該病分為輕度(5次/h30次/h)。PSG檢查雖可以橫向區(qū)別疾病嚴(yán)重程度，但尚有個體及病程時間長短差異，無法客觀評估腦組織因間歇性缺血缺氧后的改變情況。

常規(guī)的MRI平掃一般只能發(fā)現(xiàn)OSAHS患者繼發(fā)的一些腦血管疾病，難以發(fā)現(xiàn)潛在的腦實(shí)質(zhì)改變。磁共振擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)功能強(qiáng)大，因?yàn)槠淇梢詿o創(chuàng)地顯示腦組織微觀結(jié)構(gòu)，且由它提供的一組定量參數(shù)可以被用來分析具體的腦白質(zhì)纖維改變情況(包括髓鞘和軸突變化)，被越來越多學(xué)者用來研究OSAHS相關(guān)的中樞神經(jīng)影像。本實(shí)驗(yàn)通過采用DTI掃描技術(shù)，并采用基于纖維素示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法(tract-based spatial statistics，TBSS)來處理DTI多參數(shù)，觀察并分析OSAHS患者腦白質(zhì)的改變情況。

材料與方法

1.一般資料

選取21名于本院耳鼻咽喉頭頸外科首次確診的中重度OSAHS患者作為病例組，臨床表現(xiàn)主要有夜間睡眠打鼾、夜尿、口干、白天嗜睡等，病程均超過兩年，其中合并高血壓者6名。同期招募21例與病例組性別、年齡相匹配的健康成年人作為對照組，且經(jīng)過家人證實(shí)無夜間打鼾、日間嗜睡及乏力等睡眠障礙的癥狀。

OSAHS組納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2011年修訂版OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)過整夜多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(>7h)后AHI>15次/h的中重度患者；②患者均為新近診斷并且既往未接受過任何藥物及手術(shù)治療或持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療；③年齡25～60歲；④體質(zhì)量<125 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：非OSAHS的其他睡眠呼吸障礙；神經(jīng)及精神系統(tǒng)方面疾病或服用精神類藥物病史；常規(guī)MRI平掃顯示的腦梗塞、大面積軟化灶、腫瘤、退變等結(jié)構(gòu)異常；有MRI檢查禁忌及不能耐受MRI檢查者。

2.儀器與方法

PSG檢查：在本院耳鼻咽喉頭頸外科睡眠監(jiān)測室使用多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測儀對OSAHS組患者進(jìn)行整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(有效時間>7 h)。檢查于頭顱MRI檢查前一晚或檢查后當(dāng)晚進(jìn)行。

DTI數(shù)據(jù)采集：采用Siemens Verio 3.0T MR掃描儀，8通道相控頭線圈。囑患者取仰臥位，于頭部兩側(cè)使用泡沫墊以盡可能減少數(shù)據(jù)采集時的頭部運(yùn)動，常規(guī)行全腦T1WI (TR 220 ms，TE 2.48 ms)、T2WI(TR 3200 ms，TE 90 ms)及T2FLAIR(TR 8000 ms，TE 81 ms)序列掃描，視野240 mm×240 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm；再行DWI掃描，TR 4700 ms，TE 94 ms，視野220 mm×220 mm，層厚5 mm，層間距1.5 mm。采用矢狀面磁化準(zhǔn)備快速梯度回波序列掃描，視野256 mm ×256 mm，TR 1900 ms，TE 2.98 ms，TI 900 ms，層厚1 mm，層間距0，共采集176層全腦圖像。采用單次激發(fā)SE-EPI 掃描，TR 8400 ms，TE 84 ms，視野256 mm×256 mm，體素2 mm×2 mm×3 mm，b值為0、1000 s/mm2，設(shè)定30個擴(kuò)散敏感梯度方向，層厚3 mm，層間距0，共采集50幅圖像，采集時間5 min 4 s。

3.數(shù)據(jù)處理

運(yùn)用dcm2niigui 軟件將DICOM 格式的DTI數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI 格式，使用腦功能磁共振成像軟件庫(FMRIB Software Library，F(xiàn)SL)(http://www.fmrib.ox.au.uk/fsl)處理圖像，運(yùn)用TBSS模塊對圖像的體素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，步驟為：渦流校正-提取腦實(shí)質(zhì)-圖像配準(zhǔn)-創(chuàng)建平均FA骨架圖-投射并轉(zhuǎn)換至標(biāo)準(zhǔn)空間，MD、AD、RD數(shù)據(jù)處理步驟同上；采用無閾值簇增強(qiáng)(threshold-free cluster enhancement，TFCE)定義兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)(P<0.05)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

OSAHS組的BMI高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。兩組受檢者的性別比例、年齡、受教育水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 一般臨床資料

兩組受檢者的頭顱常規(guī)MRI平掃由具有主治以上資格的影像科診斷醫(yī)師出具結(jié)果，顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)均無明顯異常改變。

對DTI各參數(shù)處理后得出，OSAHS組較對照組有差異的腦區(qū)范圍見圖1～4。其中，F(xiàn)A值降低、MD值與RD值升高的腦區(qū)整體范圍接近，且范圍較廣，幾乎涵蓋了所有三種主要纖維類型(包括同側(cè)大腦半球連接纖維、胼胝體及大腦皮層對皮層下投射纖維)，F(xiàn)A值降低范圍最廣，包含雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)上縱束、下縱束，雙側(cè)下額枕束、雙側(cè)內(nèi)囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部等(圖1)，雙側(cè)額顳頂枕部、雙側(cè)內(nèi)囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部MD值升高(圖2)，雙側(cè)額顳頂枕部、雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)內(nèi)囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部RD值升高(圖3)，AD值降低的范圍局限于腦干、雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)內(nèi)囊后肢(左側(cè)范圍較大)(圖4)。差異腦區(qū)的FA、MD、AD、RD與臨床資料(BMI、AHI、病程)均無明顯相關(guān)性(P>0.05，表2)。

表2 FA、MD、AD、RD與臨床資料的相關(guān)性

討 論

以往對OSAHS患者DTI各參數(shù)的分析多是采用基于體素的分析方法(voxel-based analysis，VBA)和基于興趣區(qū)(region of interest，ROI)的分析方法[4-5]。在這兩種方法中，ROI分析方法由于是主觀選擇ROI的位置及大小，缺乏明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致可重復(fù)性差；VBA方法雖然可以比較客觀地分析全腦DTI參數(shù)圖，但是仍然存在圖像空間配準(zhǔn)及高斯平滑處理的差異問題，從而影響分析結(jié)果。TBSS方法也是為了解決上述問題而被提出，該方法在標(biāo)準(zhǔn)化過程中采用了基于自由形變及非線性配準(zhǔn)方法，用一個平均的FA纖維束骨架模板分別映射個體纖維束的FA值，既克服了VBA方法中的標(biāo)化問題，同時也避免了ROI方法中的主觀誤差，相對來說更準(zhǔn)確，重復(fù)性也更高。

在DTI各參數(shù)中，F(xiàn)A反映水分子的擴(kuò)散方向，當(dāng)組織越緊密，水分子擴(kuò)散一致性越高， FA降低反映了腦白質(zhì)纖維的完整性受到破壞；而對AD和RD值的檢測可以區(qū)分白質(zhì)損傷的不同類型，其中AD值下降與軸突損傷及變性相關(guān)，RD值增加則意味著髓鞘脫失；MD反映了一個區(qū)域水分子的整體擴(kuò)散水平和擴(kuò)散阻力情況，它的結(jié)果受RD和AD的共同影響[6-7]。在本研究的全腦分析中，F(xiàn)A值的變化范圍廣泛，包含所有三種主要纖維類型，分別是：①同側(cè)大腦半球連接纖維；②連接雙側(cè)大腦半球之間的連合纖維(胼胝體)；③連接皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的投射纖維。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，直觀展示了腦白質(zhì)纖維束完整性受到廣泛破壞，而根據(jù)4個參數(shù)的意義及改變的范圍，筆者分析了OSAHS患者腦白質(zhì)發(fā)生改變的病理生理基礎(chǔ)：其中FA值降低、MD值及RD值增加的腦區(qū)范圍廣泛，而AD值降低的腦區(qū)相對較少，局限于腦干、雙側(cè)大腦腳及內(nèi)囊后肢，該結(jié)果表明在OSAHS組腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變中，軸突的損傷范圍較小，更多是以腦白質(zhì)纖維完整性破壞及髓鞘脫失為主，這一結(jié)果也與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[4,8]，但FA值、MD值及RD值的變化沒有反反映出左右半球的差異，這或許與本實(shí)驗(yàn)中重度患者比例偏大有關(guān)，而AD值的變化以左側(cè)半球較為顯著，與Xiong等[8]結(jié)果相符。本研究中FA、MD、RD發(fā)生改變的腦區(qū)整體上較接近，但FA值降低的腦區(qū)還包括雙側(cè)小腦腳、小腦深核及腦干，這一表現(xiàn)與曹豈溱等[9]研究結(jié)果一致，這從一定程度上說明FA在反映腦白質(zhì)纖維束完整性時的敏感性更高，另外小腦和腦干是調(diào)節(jié)血壓和呼吸的腦區(qū)，這些腦區(qū)的改變或許也可以看成是OSAHS腦白質(zhì)改變的進(jìn)一步發(fā)展。

供應(yīng)深部腦白質(zhì)的血液主要來自軟腦膜動脈的微小分支，由于缺乏有效的側(cè)支循環(huán)，這些小動脈非常容易受到血流和壓力變化的影響[10]，而OSAHS 患者在睡眠中反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和血壓波動，由此引起的腦血流減少及間歇性缺氧導(dǎo)致急性或慢性缺血性改變，引起這些深層小動脈發(fā)生玻璃樣變及硬化，進(jìn)而破壞軸突、髓鞘以及細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致了3種不同類型的白質(zhì)纖維變性及脫髓鞘改變[11-12]，而這種變化也在本試驗(yàn)中體現(xiàn)出來。間歇低氧動物模型研究及臨床研究也證實(shí)，間歇性低氧會使腦組織細(xì)胞代謝紊亂及腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[13]，腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化可反映認(rèn)知功能狀態(tài)[14]。近年來有研究闡述了OSAHS相關(guān)的病理機(jī)制與其記憶及認(rèn)知障礙發(fā)生的密切關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)了OSAHS有向阿爾茨海默病進(jìn)展的可能性[15]，而另一些研究則證實(shí)部分腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常及認(rèn)知障礙經(jīng)過有效的治療(主要是持續(xù)正壓通氣)可以得到改善[5,16-17]，這說明OSAHS患者腦白質(zhì)損傷在一定程度上是可逆的，而決定這種損傷的可逆程度主要在于髓鞘的損傷情況，髓磷脂的形成細(xì)胞即少突膠質(zhì)細(xì)胞，再生能力弱，一旦少突膠質(zhì)細(xì)胞因缺血缺氧被嚴(yán)重破壞后將再難修復(fù)，盡早識別這些細(xì)胞的損傷情況對臨床治療尤為重要。DTI參數(shù)中對RD的分析可以反映出髓鞘的改變情況，為臨床上對該疾病治療及預(yù)后評估提供影像學(xué)依據(jù)。

圖1 OSAHS組FA值，藍(lán)色區(qū)域代表較對照組降低的腦區(qū)，綠色區(qū)域?yàn)閮山M差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。差異腦區(qū)主要包括雙側(cè)小腦、雙側(cè)顳頂枕部、雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)內(nèi)囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部。圖2 OSAHS組MD值，藍(lán)色區(qū)域代表較對照組升高的腦區(qū)，綠色區(qū)域?yàn)閮山M差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。差異腦區(qū)主要包括雙側(cè)顳頂枕部、雙側(cè)內(nèi)囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部。

圖3 OSAHS組RD值，黃色區(qū)域代表較對照組升高的腦區(qū)，綠色區(qū)域?yàn)閮山M差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。差異腦區(qū)主要包括雙側(cè)顳頂枕部、雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)內(nèi)囊前后肢、胼胝體膝部、體部、壓部。圖4 OSAHS組AD值，藍(lán)色區(qū)域代表的較對照組降低的腦區(qū)，綠色區(qū)域?yàn)閮山M差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。差異腦區(qū)主要為腦干、雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)內(nèi)囊后肢。

影響OSAHS的發(fā)病因素眾多，最新的研究證實(shí)，肥胖對中年人患OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)高于年輕人及老年人[18]，因此，控制體重也是中年人減小OSAHS患病風(fēng)險(xiǎn)的重要措施；本組研究對象主要為中年人，兩組年齡無顯著差異性，OSAHS組患者BMI高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在BMI與差異腦區(qū)的FA、MD、AD、RD的相關(guān)性分析中顯示無相關(guān)性，排除本實(shí)驗(yàn)中BMI對腦白質(zhì)改變的影響；但由于本實(shí)驗(yàn)樣本量偏小，且側(cè)重于中重度患者，這一結(jié)果或許不能完全反映出肥胖因素對腦白質(zhì)的影響；同時由于這一不足，在對病例組病程因素及AHI與差異腦區(qū)DTI各參數(shù)的相關(guān)分析中未得出明顯相關(guān)性結(jié)果，對于病程及AHI與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系及減輕體重后OSAHS患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)是否會發(fā)生改變，這都需要進(jìn)一步的大樣本對比研究。本實(shí)驗(yàn)病例組合并高血壓患者6例，無高血壓患者15例，對于兩者間腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)是否有差異也需要今后擴(kuò)大樣本量研究。本組實(shí)驗(yàn)未將輕度患者納入研究范圍，限制了筆者觀察OSAHS患者更早期的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)，這將有待于后期進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍。

總之，本研究通過TBSS分析方法對中重度OSAHS患者DTI多參數(shù)進(jìn)行分析得出了常規(guī)MRI未發(fā)現(xiàn)的廣泛性的腦白質(zhì)改變，為臨床上對該疾病早診斷及早治療的迫切性提供了影像學(xué)依據(jù)。