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      熱休克蛋白70在腎癌中的表達(dá)及臨床意義

      2018-07-25 12:05:02黃春梅盧童周治軍徐康龔娟
      現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志 2018年3期
      關(guān)鍵詞:腎癌免疫組化進(jìn)展

      黃春梅 盧童 周治軍 徐康 龔娟

      腎癌(renal cell tumors, RCC)是腎臟最常見的實(shí)質(zhì)性腫瘤,其中腎透明細(xì)胞癌最為多見,據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率每年約增長2%~4%[1-3]。目前,外科手術(shù)(腎癌根治性切除或保留腎單位的腎部分切除)仍然是RCC最常用的治療手段。但是,RCC的發(fā)生和發(fā)展表現(xiàn)非常多樣化,不同患者的預(yù)后差異很大,由于缺乏預(yù)測患者預(yù)后的方法,給臨床工作中為患者制定個(gè)體化治療方案帶來諸多困難。因此,找到一種適用于評(píng)估RCC預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)顯得非常重要。

      熱休克蛋白70(heat shock protein 70, HSP70)是一種鈣結(jié)合蛋白,在細(xì)胞質(zhì)功能蛋白的折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解中發(fā)揮著重要作用。有研究表明,HSP70在腫瘤組織中的高表達(dá)往往提示此類腫瘤具有更強(qiáng)的增殖能力和侵襲性,可作為腫瘤預(yù)后判斷的指標(biāo)[4-5]。本研究中,我們采用免疫組化方法對(duì)腎透明細(xì)胞癌組織中HSP70的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測,并結(jié)合患者的臨床進(jìn)展情況初步探討HSP70在判斷RCC患者預(yù)后中的作用。

      對(duì)象與方法

      一、研究對(duì)象

      選取天門市第一人民醫(yī)院2011年5月至2012年5月期間收治的51例RCC患者手術(shù)標(biāo)本,其中男39例,女12例;平均年齡(66.5±7.1)歲,臨床分期均為Ⅰ~Ⅱ期(AJCC分期)。所有患者均接受手術(shù)治療切除腫瘤病灶(腎癌根治或腎部分切除),術(shù)后病檢均確診為腎透明細(xì)胞癌,其中Fuhrman分級(jí)Ⅰ~Ⅱ級(jí)17例,Ⅲ~Ⅳ級(jí)34例,術(shù)后均接受了規(guī)范的免疫治療(烏苯美司30 mg/次,每周2~3次,使用10個(gè)月;或重組人白細(xì)胞介素-2 50萬IU皮下注射,每周2次,共4周)。同時(shí)選取5例癌旁組織作為免疫組化對(duì)照組。

      二、免疫組化檢測

      采用SABC法對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測,所用標(biāo)本經(jīng)固定、包埋、切片后,經(jīng)脫蠟入水并阻斷內(nèi)源性過氧化物酶,隨后微波處理進(jìn)行抗原修復(fù)。所有切片經(jīng)兔抗人HSP70抗體(CST公司,美國)孵育過夜(1∶1 000),再經(jīng)洗脫處理后,使用SABC試劑盒(博士德公司,武漢)按二抗孵育流程處理后顯色,并在顯微鏡下觀察HSP70表達(dá)情況,HSP70主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì),每張切片隨機(jī)選取5個(gè)視野,以高倍鏡下呈中度到深度棕黃顯色,并且此類細(xì)胞在視野中超過25%定為HSP70高表達(dá),其余定為低表達(dá)[6]。

      三、隨訪

      所有患者經(jīng)過5~60個(gè)月隨訪,每2~3個(gè)月復(fù)查泌尿系及肝臟B超,每6個(gè)月復(fù)查胸片及腹部CT,觀察并記錄患者無進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival, PFS),然后統(tǒng)計(jì)患者的無進(jìn)展生存率。其中PFS為患者以接受手術(shù)時(shí)間為起點(diǎn),直至發(fā)生腫瘤進(jìn)展(如復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡等)的時(shí)間間隔。

      四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

      統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 19.0,免疫組化表達(dá)率的比較采用卡方檢驗(yàn),患者無進(jìn)展生存率的比較采用Kaplan-Meier生存分析法進(jìn)行比較,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      結(jié) 果

      一、HSP70在RCC中的表達(dá)及其與病理分級(jí)的關(guān)系

      在51例RCC標(biāo)本中,有30例HSP70呈高表達(dá),21例呈低表達(dá),高表達(dá)率為58.8%。其中Fuhrman Ⅰ~Ⅱ級(jí)RCC組織中有6例呈高表達(dá)(35.3%),F(xiàn)uhrman Ⅲ~Ⅳ級(jí)RCC組織中有24例呈高表達(dá)(70.6%),兩組間高表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016,表1),而所有癌旁組織中HSP70均為低表達(dá)(圖1)。

      表1 HSP70表達(dá)與RCC病理分級(jí)的關(guān)系[例(%)]

      二、RCC中HSP70表達(dá)水平與患者無進(jìn)展生存率的關(guān)系

      經(jīng)過5~60個(gè)月隨訪,所有患者的中位PFS為35個(gè)月,至隨訪結(jié)束時(shí),HSP70高表達(dá)患者的無進(jìn)展生存率為22.6%,HSP70低表達(dá)患者的無進(jìn)展生存率為55.0%,兩組患者的無進(jìn)展生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004,圖2)。

      A:部分RCC組織中呈低表達(dá);B:多數(shù)RCC組織中呈高表達(dá);C:在所有對(duì)照組癌旁組織中呈低表達(dá)

      圖1 HSP70在RCC組織及癌旁組織中的表達(dá)(SABC法,×100)

      圖2 HSP70高表達(dá)與低表達(dá)患者無進(jìn)展生存率對(duì)比

      討 論

      當(dāng)前,RCC的首選治療是手術(shù)切除病灶,由于腎透明細(xì)胞癌對(duì)于放療及化療并不敏感,因此術(shù)后多采用免疫治療。但是,RCC的預(yù)后在不同的患者表現(xiàn)差異很大,在臨床工作中缺乏合適的預(yù)后判斷指標(biāo),為制定合理的治療方案帶來許多困難,本研究中我們以HSP70為指標(biāo)初步探討其與腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)系。

      HSP70是一類主要存在于胞質(zhì)內(nèi)的可溶性蛋白,是一類結(jié)構(gòu)高度保守的蛋白質(zhì)分子,基于表達(dá)情況可分為結(jié)構(gòu)型HSP70和應(yīng)激型HSP70,細(xì)胞內(nèi)所表達(dá)的主要為結(jié)構(gòu)型HSP70,亦稱為葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78[7]。HSP70的N端結(jié)構(gòu)域具有ATP酶活性,C端的疏水結(jié)構(gòu)可結(jié)合多種新合成肽鏈,可幫助蛋白分子完成折疊及轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。HSP70在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著分子伴侶、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等重要作用,在很多腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá),并常常對(duì)腫瘤的進(jìn)展和增殖起促進(jìn)作用[9-10]。

      本研究中,我們首先采用免疫組化染色對(duì)腎透明細(xì)胞癌組織中HSP70的表達(dá)進(jìn)行了檢測,結(jié)果顯示,多數(shù)RCC組織中HSP70呈高表達(dá),而且,較高病理分級(jí)的RCC組織中HSP70的高表達(dá)率(70.6%)明顯高于較低病理分級(jí)的RCC組織(35.3%),表明腫瘤細(xì)胞的分化越差、惡性度越高,其HSP70表達(dá)越強(qiáng)。同時(shí),我們研究了HSP70表達(dá)水平與患者無進(jìn)展生存率之間的關(guān)系,結(jié)果顯示,HSP70高表達(dá)的患者,其無進(jìn)展生存率明顯低于HSP70低表達(dá)患者。上述結(jié)果說明,HSP70高表達(dá)提示患者細(xì)胞分化程度較低,而其預(yù)后則較差,因此,HSP70可以作為判斷腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的一項(xiàng)生物指標(biāo)。

      綜上所述,HSP70與RCC的預(yù)后密切相關(guān),且具備成為RCC治療靶點(diǎn)潛在價(jià)值,可在今后的研究中進(jìn)一步加以探索。

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