利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病患者抵抗素、內(nèi)脂素影響

徐濱華 李征寒 王立平 李?yuàn)檴?/p>

肥胖和糖尿病具有共病機(jī)制，體質(zhì)量或腰圍增加均增加2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及血糖控制的難度。研究表明，內(nèi)臟脂肪增加通過(guò)多種途徑與糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。內(nèi)脂素、抵抗素是近些年被發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的具有促炎作用的多肽激素，目前與之相關(guān)的臨床研究還較少，且各家的研究結(jié)論不一致。作者本人之前的研究證實(shí)，肥胖的2型糖尿病患者抵抗素、內(nèi)脂素水平均有不同程度增高。利拉魯肽除不僅具有降糖、減重、改善胰島素抵抗的作用，還能抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生與進(jìn)展。本研究旨在觀察利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病患者上述兩種脂肪因子水平的影響，并進(jìn)一步揭示影響兩者變化的因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

2015年5月—2017年5月我院內(nèi)分泌科門診及住院伴有中心性肥胖的2型糖尿病患者（男≥90 cm，女≥80 cm）80例，診斷符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中女性43例，男37例，年齡20～65歲，病程0.5～20年。本研究方案患者知情且經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心肺肝腎疾病及嚴(yán)重高脂血癥；（2）嚴(yán)重胃腸道疾病及急慢性胰腺炎者；（3）糖尿病急性并發(fā)癥者；（4）妊娠及哺乳期患者；（5）甲狀腺癌及其他惡性腫瘤患者。

1.2 研究方法

入組患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為二甲雙胍亞組（M組）及利拉魯肽亞組（L組），入組患者均給予飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)，L組予利拉魯肽1.2～1.8 mg/d聯(lián)合門冬胰島素30，M組予鹽酸二甲雙胍（2 000 mg/d）聯(lián)合門冬胰島素30，二甲雙胍及利拉魯肽劑量保持不變，每周隨訪患者血糖波動(dòng)情況，按照血糖控制目標(biāo)調(diào)整門冬胰島素30劑量，干預(yù)周期為12周。血糖控制目標(biāo)：FPG：5.0～7.0 mmol/L，2 hPG：7.0～9.0 mmol/l。比較各組治療前后BMI、WC、FPG、2 hPG、HA1C、TG、TC、HMOA-IR水平，同時(shí)留標(biāo)本檢測(cè)治療前后抵抗素、內(nèi)脂素水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，“Δ”代表治療前后差值，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后兩樣本均數(shù)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)分析，分析ΔResistin、ΔVisfatin與其他各項(xiàng)觀察指標(biāo)的相關(guān)性。采用多元回歸分析，分析ΔResistin、ΔVisfatin的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各觀察指標(biāo)基線水平比較

兩組各觀察指標(biāo)基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線水平比較

表1 （續(xù)）

2.2 結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)束，M組患者無(wú)失訪，L組中有2例患者因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)而退出試驗(yàn)。

2.2.1 組內(nèi)比較 M組和L組：FPG、2 h PG、HbA1C、HMOAIR、內(nèi)脂素，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；L組: BMI、WC、TG、TC、抵抗素，治療前后差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后各觀察指標(biāo)的變化

表2 （續(xù)）

2.2.2 兩組各指標(biāo)變化情況的比較 M組和L組ΔBMI、ΔWC、ΔTG、ΔTC、ΔHMOA-IR、ΔResistin、ΔVisfatin差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），ΔFPG、Δ2 h PG、ΔHbA1C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.2.3 ΔResistin、ΔVisfatin與其它觀察指標(biāo)相關(guān)性分析ΔResistin：M組和L組均與ΔTC正相關(guān)；ΔVisfatin：M組與ΔBMI、ΔWC、ΔHMOA-IR正相關(guān)；L組與ΔBMI、ΔHA1C、ΔWC、ΔHMOA-IR正相關(guān)；見表4。

2.2.4 內(nèi)脂素、抵抗素的影響因素分析 M組：ΔTC是ΔResistin影響因素；ΔWC是ΔVisfatin的影響因素。L組：ΔTC是ΔResistin影響因素，ΔWC、ΔHMOA-IR是ΔVisfatin影響因素。見表5、表6。

表3 （續(xù)）

3 討論

合并肥胖的糖尿病患者，在一定范圍內(nèi)，減重越多，獲益越大[1]。本研究中，兩組患者在胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療后體質(zhì)量、腰圍、血脂、胰島素抵抗程度均較胰島素聯(lián)合二甲雙胍組改善。中心性肥胖是內(nèi)臟脂肪堆積標(biāo)志性體征，臨床研究顯示利拉魯肽可以減少糖尿病患者腰圍、減少內(nèi)臟脂肪的堆積[2]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[3-4]，再次證實(shí)利拉魯肽更適合肥胖2型糖尿病患者的綜合治療。

表3 兩組各觀察指標(biāo)變化情況比較

表4 ΔResistin、ΔVisfatin的相關(guān)因素分析

表5 ΔResistin的影響因素分析

表6 ΔVisfatin的影響因素分析

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素和內(nèi)脂素均與糖脂代謝相關(guān)，具有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)脂肪分化、成熟和代謝的作用。作者之前的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，均證實(shí)肥胖的2型糖尿病患者抵抗素、內(nèi)脂素水平均有不同程度增高[5]。在降糖藥物中，二甲雙胍和利拉魯肽均具有減重和改善胰島素抵抗的作用，除此之外，研究證實(shí)，二甲雙胍和利拉魯肽可降低致炎因子的釋放，進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用，且還能升高抗炎因子的合成[6-7]。目前上述兩種藥物對(duì)肥胖2型糖尿病患者內(nèi)脂素、抵抗素的影響的臨床研究還較少。目前研究表明，二甲雙胍可抑制肥胖2型糖尿病患者炎性因子及血清抵抗素水平[8]，應(yīng)用DPP-4抑制劑可改善2型糖尿病患者血清抵抗素水平[9-10]，從而間接證實(shí)GLP-1可下調(diào)糖尿病患者抵抗素水平。另外，有學(xué)者[11]研究證實(shí)二甲雙胍與利拉魯肽均可降低肥胖2型糖尿病血清內(nèi)脂素水平降低，但利拉魯肽治療者內(nèi)脂素下降更為顯著。本研究中，兩組患者治療后內(nèi)脂素以及抵抗素水平均較治療前有所降低，利拉魯肽組降低程度優(yōu)于二甲雙胍組，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]，推測(cè)抵抗素、內(nèi)脂素水平的降低，與兩種藥物的抗炎作用有關(guān)；利拉魯肽組降低更為明顯，亦可能與其對(duì)體質(zhì)量、腰圍、血脂水平以及胰島素敏感性的綜合改善有關(guān)。本研究進(jìn)一步的相關(guān)分析及多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，腰圍下降程度是引起內(nèi)脂素下降的重要因素，作者認(rèn)為可能是通過(guò)減少患者的內(nèi)臟脂肪堆積而下調(diào)了血清內(nèi)脂素水平，利拉魯肽相較于二甲雙胍的獨(dú)到之處在于，能夠增加棕色脂肪組織產(chǎn)熱促使白色脂肪棕色化，從而更利于內(nèi)臟脂肪的減少[12]，故為利拉魯肽組改善更為顯著的原因之一。

本研究表明，利拉魯肽能有效控制血清抵抗素及內(nèi)脂素水平，與其對(duì)肥胖2型糖尿病的綜合改善有關(guān)，利拉魯肽對(duì)上述兩種促炎因子的作用在后續(xù)研究中將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探索研究。