讓人頭痛的偏頭痛

袁越

有一種病很讓人頭痛，這就是偏頭痛。約有12%的人每年至少發(fā)作一次，女性發(fā)病率是男性的3倍。發(fā)病時(shí)患者一側(cè)大腦劇烈疼痛，同時(shí)伴有惡心、嘔吐、畏光等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。普通止疼藥只對少數(shù)癥狀較輕的患者有用，對大部分患者無效，需要另行研發(fā)專門對付偏頭痛的特效藥。

偏頭痛發(fā)作時(shí)患者會感覺太陽穴不停地跳，好似血管要爆炸，所以早期的治療藥物都是以收縮血管為目的的，比如麥角胺（Ergotamines），但這種藥服用過量會讓人神經(jīng)錯(cuò)亂，所以醫(yī)學(xué)界很快就改用曲普坦（Triptans）代替麥角胺了。

曲普坦是上世紀(jì)90年代研制出來的，至今仍然是治療偏頭痛的首選。它的功能同樣是收縮血管，但它的好處是只對腦部血管有效，對其他血管無效，所以副作用較少。此藥的缺點(diǎn)是患者很容易產(chǎn)生耐藥性，所需劑量會越來越大，發(fā)作的頻率越來越高，痛感也會越來越強(qiáng)烈，最終走上一條惡性循環(huán)的不歸路。

偏頭痛之所以如此難以對付，原因是人腦太難研究了。功能性核磁共振（fMRI）雖然可以在不開顱的情況下研究大腦內(nèi)部的活動，但這套設(shè)備相當(dāng)復(fù)雜，必須在發(fā)病時(shí)立刻將病人送入核磁共振儀。幸虧一位研究者找到了一個(gè)特殊的病人，只要?jiǎng)×疫\(yùn)動便會立即觸發(fā)偏頭痛。于是研究者每次都先讓這位病人打80分鐘籃球，然后立即掃描他的大腦，終于證實(shí)偏頭痛和血管擴(kuò)張無關(guān)，而是和一種名為“擴(kuò)展性皮層抑制”（CSD）的腦電波活性障礙有關(guān)。

這個(gè)結(jié)論和遺傳學(xué)研究的結(jié)果相吻合。人們很早就知道超過半數(shù)的偏頭痛患者有家族史，說明這種病是遺傳的。研究人員已經(jīng)找到了40多個(gè)和偏頭痛有關(guān)的基因，絕大多數(shù)都和神經(jīng)元的電生理調(diào)節(jié)有關(guān)。

雖然一切證據(jù)都指向CSD，但基于這一理論的新藥研發(fā)卻遲遲不見成效，白白浪費(fèi)了很多錢。這樣的事情在新藥研發(fā)領(lǐng)域并不罕見，因?yàn)槿梭w是一臺環(huán)環(huán)相扣的復(fù)雜機(jī)器，并不是每個(gè)環(huán)節(jié)都適合拿來作為藥物的靶點(diǎn)。

就在各家制藥廠心灰意冷的時(shí)候，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域傳來了一個(gè)振奮人心的消息。早在上世紀(jì)80年代，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家在研究甲狀腺的時(shí)候發(fā)現(xiàn)了一種包含37個(gè)氨基酸的簡單多肽，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血液中的鈣離子水平，因此被命名為“降鈣素基因相關(guān)肽”（CGRP）。科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，編碼這段多肽的基因還會在腦組織中編碼另一種稍微有點(diǎn)不同的新多肽，也就是說，這是一種具備多重功能的人類基因。這個(gè)新發(fā)現(xiàn)登上了1982年出版的《自然》（Nature）雜志，但在此后很長一段時(shí)間里，這件事被人們遺忘了。

直到21世紀(jì)初期，有人意外地發(fā)現(xiàn)這個(gè)CGRP居然和大腦的血液循環(huán)有關(guān)，而且似乎總是能在偏頭痛發(fā)生的部位找到。進(jìn)一步研究表明，這段多肽不但能擴(kuò)張血管，而且它本身還是一種神經(jīng)遞質(zhì)，負(fù)責(zé)傳遞和疼痛有關(guān)的神經(jīng)信號，一切線索似乎都連起來了。于是，包括勃林格殷格翰和默沙東在內(nèi)的數(shù)家大制藥公司紛紛行動起來，試圖找到一種小分子化合物，能夠阻斷CGRP的活性，從而達(dá)到治療的目的，可惜這些嘗試又都失敗了。

最終，有人決定用抗體來對付CGRP，沒想到效果意外的好。其實(shí)這個(gè)思路違反了制藥界的常識，因?yàn)槿梭w有個(gè)血腦屏障，一般抗體是通不過去的。但是臨床試驗(yàn)表明，CGRP抗體雖然只在身體的其他部位起作用，但它同樣可以間接地影響到大腦。

2018年5月，美國FDA批準(zhǔn)了由安進(jìn)和諾華兩家公司共同開發(fā)的Aimovig，使之成為人類歷史上第一個(gè)被批準(zhǔn)的偏頭痛預(yù)防性藥物。其實(shí)臨床試驗(yàn)表明服用此藥的患者每月的發(fā)病天數(shù)只比對照組少1～2天，但因?yàn)檫@是第一個(gè)針對CGRP靶點(diǎn)的新藥，其意義還是十分重大的。

這個(gè)故事很好地說明，新藥研發(fā)是一個(gè)多么復(fù)雜的過程，很多時(shí)候都是在碰運(yùn)氣。為了取得成功，各家制藥廠都投入了大量的時(shí)間和金錢，這就是為什么新藥的價(jià)格總是很高的原因。