甲鈷胺聯(lián)合硫辛酸對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變震動(dòng)感覺(jué)閾值及血漿同型半胱氨酸水平的影響

賴玉林，王素妍，蔡 填

(廣東省惠州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 惠州 516000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見(jiàn)且重要的并發(fā)癥，其發(fā)生率較高[1]。DPN主要以遠(yuǎn)端的對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變?yōu)橹?，可表現(xiàn)為肢端麻木、異物感、肢端感覺(jué)異常甚至發(fā)展為糖尿病足，嚴(yán)重干擾患者生活。目前藥物治療是主要的治療方法[2，3]，其中甲鈷胺較常見(jiàn)，是一種維生素B12衍生物，對(duì)神經(jīng)組織修復(fù)有重要作用，可促進(jìn)軸突受損部位再生[4]。硫辛酸是一種抗氧化劑，能夠增加神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)血管血流量，改善神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，緩解癥狀[5]。DPN的發(fā)生機(jī)制尚不明確，有多種致病機(jī)制參與疾病的進(jìn)展。氧化應(yīng)激可影響神經(jīng)的微循環(huán)，引起多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少，從而使神經(jīng)纖維的再生能力減弱[6]。本研究通過(guò)探討甲鈷胺聯(lián)合硫辛酸對(duì)血漿同型半胱氨酸水平、DPN震動(dòng)感覺(jué)閾值的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料我院2016年1月至2017年6月收治的120例DPN患者，根據(jù)入組時(shí)間編號(hào)并隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各60例，所有入組患者均符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn):①藥物過(guò)敏者，依從性差；②嚴(yán)重肝、腎功能異常者，神經(jīng)、精神疾病者，高血壓患者；③近期有服用Vit B12及葉酸等藥物者；④凝血功能障礙者。其中男67例，女53例，年齡36～73歲。兩組受試者的性別、年齡、病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。所有患者均簽署知情同意書(shū)，該方案通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法兩組患者均給予常規(guī)的治療:予健康教育、運(yùn)動(dòng)治療、飲食控制及胰島素治療等。其中胰島素用量根據(jù)患者具體的血糖而調(diào)整，使血糖控制在餐后2 h血糖≤7.8 mmo/L，空腹血糖 ≤6.17 mmo/L。血糖控制14天后，對(duì)照組靜脈滴注甲鈷胺(廠家:福建金山生物制藥股份有限公司；H20044740)，1次/天，1000 μg/次，約14天后改為口服甲鈷胺片(廠家:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司；H20052325)，2次/天，500 μg/次，用藥1月。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予硫辛酸(廠家:山東齊都藥業(yè)有限公司，H20100152)口服治療，1次/天，0.6 g/次，在早餐前30 min服用。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3觀察指標(biāo)①療效評(píng)價(jià)。治療6周后觀察兩組的療效，顯效:患者臨床病癥基本消失，神經(jīng)電生理也恢復(fù)至正常狀態(tài)，可正常生活；有效:臨床病癥、生命體征有明顯改善，神經(jīng)電生理狀況明顯改善；無(wú)效:臨床病癥、神經(jīng)電生理狀況基本無(wú)改變，甚至有加重、惡化趨勢(shì)。②神經(jīng)電生理狀況。分別于治療前、在治療后使用肌電圖儀(產(chǎn)地:丹麥；型號(hào):Keypoint)檢測(cè)患者的右側(cè)腓總神經(jīng)的MCV值以及右側(cè)腓淺神經(jīng)SCV值。③震動(dòng)感覺(jué)閾值。分別于治療前、治療后使用震動(dòng)感覺(jué)閾值檢測(cè)儀(產(chǎn)地:美國(guó)；型號(hào):Bio Thesiometer)檢測(cè)患者的震動(dòng)感覺(jué)閾值(VPT)，患者仰臥，使用探頭垂直放置在雙足的第一跖骨關(guān)節(jié)頭，增加震動(dòng)的幅度，直到患者能夠感覺(jué)到震動(dòng)，記錄此時(shí)的付特?cái)?shù)VPT，左右肢體均測(cè)2次取得平均值。④同型半胱氨酸水平。在治療前后空腹采集肘部靜脈血5 ml，置于抗凝管中，使用離心機(jī)以3000 r/min，離心15 min分離血漿，使用全自動(dòng)免疫分析儀(AXSYM型，美國(guó)Abbott公司)，使用熒光偏振免疫分析法檢測(cè)同型半胱氨酸的水平。⑤不良反應(yīng)。觀察治療過(guò)程中不良反應(yīng)情況及肝腎功能。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件分析所有數(shù)據(jù)。其中計(jì)數(shù)資料以%表示，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分別采用χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組療效比較觀察組、對(duì)照組總有效率分別為95.00%、83.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.230，P< 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者療效比較 [n(%)]

2.2兩組神經(jīng)電生理比較治療后，兩組患者M(jìn)CV及SCV值均高于治療前，且觀察組各指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的神經(jīng)電生理比較 (cm/s)

2.3震動(dòng)感覺(jué)閾值比較兩組患者治療后的左、右側(cè)下肢感覺(jué)閾值均低于治療前，且觀察組各指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的VPT比較 (V)

2.4血漿同型半胱氨酸濃度比較與治療前比較，治療后兩組患者的血漿同型半胱氨酸水平均降低，且觀察組下降程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的血漿同型半胱氨酸比較

3 討論

目前，糖尿病的發(fā)病率逐年增加，且逐漸年輕化，若治療不及時(shí)則容易引發(fā)相關(guān)聯(lián)的周圍神經(jīng)病變，其中DPN的發(fā)生率超過(guò)60%，具有早期起病隱匿不易發(fā)現(xiàn)、晚期治療困難以及進(jìn)行性加重改變等特點(diǎn)，其主要臨床病癥為疼痛、感覺(jué)減退，嚴(yán)重可有自發(fā)性疼痛，可導(dǎo)致足部發(fā)生潰瘍、感染、壞疽等，甚至產(chǎn)生截肢。DPN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前尚不清楚，可能與高血糖、氧化應(yīng)激、脂代謝紊亂、免疫功能紊亂以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙等有關(guān)。由于長(zhǎng)期的高血糖可使代謝紊亂，使山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)堆積，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生腫脹變性，使傳導(dǎo)速度減慢。高血糖水平使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增生、微血管發(fā)生病變、官腔狹窄而導(dǎo)致微循環(huán)障礙。高血糖還可使血液流變發(fā)生一系列的改變，使血小板聚集、血液的粘度增加、血流減慢。所有的病理改變都可使患者的周圍神經(jīng)節(jié)段發(fā)生脫髓鞘、軸突發(fā)生變形、神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生缺血和缺氧病變。對(duì)DPN的治療主要以改善微循環(huán)的障礙及神經(jīng)細(xì)胞代謝為主[8]，本研究探討聯(lián)合使用甲鈷胺、硫辛酸對(duì)DPN治療效果，用于指導(dǎo)臨床用藥。

甲鈷胺是內(nèi)源性的輔酶B12，對(duì)蛋氨酸的合成有重要的作用，其對(duì)神經(jīng)的親和力較高，能夠促進(jìn)神經(jīng)的再生。甲鈷胺可以通過(guò)轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)使葉酸的利用增加，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的核酸和蛋白質(zhì)的合成，使軸索的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)輸送正常，對(duì)神經(jīng)退變有抑制所用，而且對(duì)磷脂酰膽堿合成有促進(jìn)作用，有利于神經(jīng)髓鞘形成，改善神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，對(duì)周圍神經(jīng)的損傷有修復(fù)作用。甲鈷胺還可增加神經(jīng)內(nèi)膜的血流量，改善神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)、提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度[9,10]。硫辛酸是丙酮酸脫氫酶的輔助因子，可以有效維持機(jī)體抗氧化水平以及清除氧自由基。硫辛酸還可通過(guò)提高體內(nèi)ATP酶活性激活體內(nèi)的抗氧化劑代謝，從而改善高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并減慢神經(jīng)組織的損傷為修復(fù)創(chuàng)造良好環(huán)境，可有效的促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)修復(fù)，并恢復(fù)肢體感覺(jué)功能[11,12]。本次試驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合使用甲鈷胺、硫辛酸治療DPN時(shí)療效顯著，可產(chǎn)生協(xié)同增效作用。治療后，觀察組患者M(jìn)CV、SCV水平顯著高于對(duì)照組(P< 0.05)，說(shuō)明聯(lián)合使用甲鈷胺、硫辛酸可明顯改善患者神經(jīng)電生理狀況。VPT是一種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的檢測(cè)方法，目前在DPN的篩查中應(yīng)用較廣泛，對(duì)糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估有重要的作用。有研究表明VPT的陽(yáng)性率與患者的年齡、病程存在正相關(guān)。其中，VPT值小于15V時(shí)說(shuō)名無(wú)明顯的DPN，糖尿病足風(fēng)險(xiǎn)較低；VPT值在16～20 V時(shí)，表明已經(jīng)出現(xiàn)DPN，糖尿病足為中度風(fēng)險(xiǎn)。VPT值大于25V，說(shuō)明DPN的病變程度較嚴(yán)重，糖尿病足發(fā)生率較高[13,14]。本次試驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)藥物均可顯著改善感覺(jué)閾值，但觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05，表明聯(lián)合用藥可有效改善患者VPT。

同型半胱氨酸作為一種非必需氨基酸，在體內(nèi)主要通過(guò)與FA、ViB12一起共同參與蛋氨酸的合成，與ViB6作用后以轉(zhuǎn)巰基的形式轉(zhuǎn)化為半胱氨酸、α-酮丁酸等，或者直接被釋放到細(xì)胞外。與其合成、代謝相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)因子、酶等的缺乏，易導(dǎo)致血漿中其的含量增加，而引起高同型半胱氨酸血癥，不僅損傷了微血管內(nèi)皮細(xì)胞，還對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。糖尿病患者常伴隨高同型半胱氨酸血癥，而同型半胱氨酸可致DPN，可能由以下幾個(gè)原因引起:①血漿中的同型半胱氨酸處于較高水平，可使微血管變得狹窄、變厚以及產(chǎn)生血液高凝，從而使血流的速度減慢、神經(jīng)灌注減少，還能使神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧，甚至壞死。②血漿高濃度的同型半胱氨酸使機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減少NO的生成，血管的內(nèi)皮和平滑肌的舒縮功能受到損害，使神經(jīng)纖維發(fā)生損傷。③其還可直接損害神經(jīng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)、核酸等，使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，從而使細(xì)胞發(fā)生壞死。④與患者體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物協(xié)同作用，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，以及影響B(tài)族維生素吸收，干擾神經(jīng)細(xì)胞的代謝等[8，15]。在本研究中治療后兩組同型半胱氨酸均顯著下降，觀察組下降較對(duì)照組顯著，說(shuō)明兩者聯(lián)合作用可有效地降低同型半胱氨酸的水平，降低糖尿病足的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，甲鈷胺聯(lián)合硫辛酸治療DPN療效較好，可有效的改善神經(jīng)電生理狀況，降低血漿的同型半胱氨酸水平，改善神經(jīng)病變癥狀，在臨床上可廣泛使用。