聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預防化療后中性粒細胞計數(shù)減少的臨床研究

(太原市第八人民醫(yī)院，山西 太原 030012)

我國結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年升高，嚴重危害國民健康。目前結(jié)直腸癌患者術(shù)后5年生存率約為70%，進展期結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助化學治療占有非常重要的地位。中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)下降是結(jié)直腸癌患者術(shù)后化療的常見毒性，其減少程度和持續(xù)時間與患者感染風險密切相關(guān)[1]。患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞缺乏癥(febrile neutropenia，F(xiàn)N)后可能導致化療藥物劑量降低或治療延遲從而降低臨床療效，也可出現(xiàn)嚴重感染并發(fā)癥，甚至死亡。臨床研究表明二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)單次給藥可有效升高中性粒細胞絕對值，效果強于傳統(tǒng)的重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)多次皮下注射，且作用時間長[2]。但目前未見應用于結(jié)直腸腫瘤輔助化療的報道，本研究通過對接受FOLFOX化療的結(jié)直腸癌患者分組預防性使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF，對比其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月～2017年9月在山西省腫瘤醫(yī)院消化科接受術(shù)后輔助FOLFOX化療的結(jié)直腸癌患者68例，按隨機原則，分為對照組與試驗組。對照組32例，男15例，女17例；年齡50～70歲，平均(63.81±4.12)歲；病程1周～5個月，平均(1.24±0.52)個月；高危II期14例，高危III期18例。試驗組36例，男17例，女19例；年齡51～70歲，平均(64.01±4.71)歲；病程1周～5個月，平均(1.54±0.48)個月；高危II期16例，高危III期20例。各組患者的性別、年齡、病程等一般情況無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：a)術(shù)后病理分期為高危II期或III期的結(jié)直腸腺癌患者；b)KPS評分≥70分；c)預計生存時間>6 個月；d)年齡為50～70歲；e)化療前白細胞總數(shù)、中性粒細胞絕對值指標不低于正常值，轉(zhuǎn)氨酶水平≤2．5倍正常值，肌酐水平≤1．5倍正常值，心電圖檢查大致正常，無其他化療禁忌證；f)在既往化療過程中發(fā)生過Ⅲ度以上的ANC減少(ANC<0.5×109/L)。排除標準：a)入組前1月內(nèi)接受過放射治療；b)既往有器官移植史或嚴重心腦血管疾病史；c)懷孕期或哺乳期女性患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，患者自愿參加本次臨床試驗，并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者采用FOLFOX4方案治療2周期，2周為1個周期，具體方案：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20050962)85 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天)，左亞葉酸鈣(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20080718)200 mg/m2靜脈滴注2 h(第1、2天)，后予5-FU(天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020959) 先400 mg/m2靜脈推注10～15 min(第1、2天)，后續(xù)以600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h(第1、2天)，每2周重復。

對照組：用rhG-CSF注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字S20033040)治療。于化療周期第5天，即化療后48 h，rhG-CSF皮下注射5μg/kg，1次/d，連用14 d，或中性粒細胞降至低水平后，連續(xù)2次檢查中性粒細胞>5×109/L，則停藥。

試驗組：用PEG-rhG-CSF 注射液(齊魯制藥有限公司,國藥準字s20150013)治療，于化療周期第5天，即化療結(jié)束后48 h，PEG-rhG-CSF單次皮下注射100μg/kg。

1.3 療效和安全性評價標準

根據(jù)美國國立癌癥研究所抗癌藥物骨髓抑制中性粒細胞減少評價標準分0～Ⅳ度。

療效評價：主要療效評價各組患者III度以上ANC減少的發(fā)生率、持續(xù)時間以及各組患者FN的發(fā)生率、抗菌藥物使用率等。安全性評價：比較兩組不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組均無因ANC減少或FN導致死亡的病例。試驗組患者Ⅲ度以上ANC減少發(fā)生率及因ANC減少或FN導致的再次住院率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者Ⅲ度以上ANC減少持續(xù)時間、抗菌藥物使用率及FN發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 不良反應比較

對照組患者使用rhG-CSF后發(fā)生骨關(guān)節(jié)疼痛2例，疲勞、乏力1例次，頭暈、頭疼1例；試驗組患者使用PEG-rhG-CSF后發(fā)生骨關(guān)節(jié)疼痛3例，疲勞、乏力2例次，頭暈、頭疼1例次，兩組不良反應比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且經(jīng)對癥處理后均可明顯緩解，未見其他嚴重不良反應。見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 例

3 討論

PEG-rhG-CSF是rhG-CSF的長效劑型，是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共價結(jié)合聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)而形成的一種蛋白質(zhì)。較傳統(tǒng)rhG-CSF半衰期明顯延長，血漿濃度更加穩(wěn)定。由于分子量大，藥物的生物穩(wěn)定性增強，不易被酶解，其免疫原性與抗原性降低，不易產(chǎn)生中和性抗體。國外研究結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF組給藥后12 d，所有入組患者的PEG-rhG-CSF 血藥濃度均<2 ng/mL，PEG-rhG-CSF早期預防性用藥可使ANC減少的發(fā)生率降低94%，減少80%的靜脈抗菌藥物使用，并降低再次住院率[3]。國內(nèi)研究結(jié)果也證實，單次應用PEG-rhG-CSF 比多次應用rhG-CSF更能對中性粒細胞的增殖起到促進作用，更能明顯縮短同步放化療所致中性粒細胞缺乏狀況的改善時間，從而降低因中性粒細胞缺乏所致臨床風險的發(fā)生[4]。本研究也表明PEG-rhG-CSF對接受FOLFOX化療的結(jié)直腸癌患者預防ANC減少的作用強于多次注射rhG-CSF，但發(fā)生III度以上的骨髓抑制時，并不能縮短其持續(xù)時間。楊晟等[5]研究證明，單次注射PEG-rhG-CSF預防化療后ANC減少的有效性等同于rhG-CSF的10次連續(xù)注射。我國的一項臨床研究認為，PEG-rhG-CSF單次用藥即可改善患者中性粒細胞減少，保證患者按療程進行抗腫瘤治療，尤其是固定劑量給藥，有效地簡化了化療誘導的中性粒細胞減少的管理，也減少了患者反復rhG-CSF注射的痛苦[6]。

綜上所述，與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF 可以降低結(jié)直腸癌患者接受FOLFOX化療時出現(xiàn)ANC減少，和因ANC減少或FN導致的再次住院率，單次注射可以提高患者的依從性，具有一定的臨床應用價值。