抑郁癥的客觀判別：基于光學(xué)腦成像的靜息態(tài)功能性連接檢測(cè)和分析

朱繪霖 許 潔 李江雪 彭紅軍

1(中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童發(fā)育行為中心，廣州 510630)2(華南師范大學(xué)華南先進(jìn)光電子研究院，光及電磁波研究中心，廣州 510006)3(中國(guó)聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)通信有限公司廣東省分公司，廣州 510627)4(華南師范大學(xué)心理咨詢研究中心，廣州 510631)5(廣州腦科醫(yī)院臨床心理部，廣州 510170)

引言

抑郁癥(depressive disorders)是一種精神疾病，患者通常表現(xiàn)出抑郁、焦慮狀態(tài)，并且伴隨著認(rèn)知和生理上的癥狀。目前，抑郁癥主要是專業(yè)的臨床工作者根據(jù)患者的行為表現(xiàn)和主觀報(bào)告來進(jìn)行判斷。腦成像技術(shù)不僅能夠揭示抑郁癥癥狀背后的神經(jīng)基礎(chǔ)，其獲取的影像學(xué)結(jié)果也對(duì)抑郁癥的診斷和判別起到支持作用。以往許多神經(jīng)影像學(xué)的研究表明，抑郁癥患者在前額皮層(prefrontal cortex, PFC)的結(jié)構(gòu)、功能上存在異常[1-4]。在結(jié)構(gòu)上，有研究表明，抑郁癥患者前額皮層的腦灰質(zhì)體積減少[5]，以及白質(zhì)集中程度降低[5-7]；在功能上，有研究指出，為了和健康對(duì)照組達(dá)到相同的表現(xiàn)程度，抑郁癥患者會(huì)在前額皮層表現(xiàn)出更高的激活[8]。

功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)，是近20年來迅速發(fā)展的無創(chuàng)光學(xué)腦成像技術(shù)[9-12]。通過修正的比爾朗伯定律(modified Beer-Lambert law)，fNIRS可以測(cè)量統(tǒng)一量綱的含氧血紅蛋白(oxygenated hemoglobin,Δ[HbO])、脫氧血紅蛋白(deoxygenated hemoglobin,Δ[Hb])、總血紅蛋白(total oxygenated hemoglobin, Δ[HbT])的相對(duì)濃度變化量。fNIRS的優(yōu)點(diǎn)包括無創(chuàng)、輕便、低成本,與其他腦成像技術(shù)有良好的兼容性以及成像環(huán)境方便，而且有較高的時(shí)間分辨率(ms量級(jí))和可接受的空間分辨率(cm量級(jí))。目前，fNIRS不僅可以應(yīng)用在正常人的研究中[13-15]，而且還更多地用于研究神經(jīng)、精神疾病的患者[16]，比如抑郁癥患者等，目的是揭示患者的典型和非典型的大腦血氧代謝活動(dòng)[17-19]。盡管存在一些局限，比如光的有限穿透深度、容易受腦外噪聲的影響，但fNIRS仍然在臨床中具有巨大的應(yīng)用潛力。

fNIRS不僅可以用于任務(wù)態(tài)的研究，還可以用靜息態(tài)功能性連接(resting-state functional connec-tivity, RSFC)的研究。RSFC是指通過大腦在休息或睡眠狀態(tài)呈現(xiàn)出的緩慢的自發(fā)震蕩(<0.1 Hz，也稱為“低頻波動(dòng)”)來反映不同腦區(qū)間的同步性，最初通過功能性核磁共振成像在典型大腦中發(fā)現(xiàn)[20-21]。與健康受試者相比，RSFC的非典型模式與許多神經(jīng)、精神疾病有關(guān)[22]。例如，抑郁癥患者表現(xiàn)為皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)功能性連接降低[23]，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能性連接增強(qiáng)[24]，認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、情感網(wǎng)絡(luò)到內(nèi)側(cè)前額皮層的連接性增強(qiáng)[25]，以及內(nèi)側(cè)前額皮層和腦島、外側(cè)前額皮層的連接性增強(qiáng)[26]。利用fNIRS對(duì)靜息態(tài)大腦自發(fā)血液動(dòng)力學(xué)信號(hào)波動(dòng)的研究表明，健康受試者在相關(guān)功能區(qū)域存在較強(qiáng)的時(shí)間相關(guān)性[13，27-29]。筆者之前的一個(gè)靜息態(tài)fNIRS研究表明[18]，抑郁癥患者前額皮層呈現(xiàn)出顯著降低的左右半球連接性。一項(xiàng)近期的研究通過fNIRS測(cè)量大腦前額皮層和中央后回區(qū)域之間的功能性連接，揭示了老年抑郁癥患者對(duì)比健康對(duì)照組在靜息態(tài)這兩個(gè)區(qū)域間的連接性增強(qiáng)[30]。

如前所述，fNIRS具有無創(chuàng)、輕便、適合臨床研究的特點(diǎn)，并能夠有效揭示抑郁癥潛在的神經(jīng)機(jī)制。那么，由fNIRS所揭示的抑郁癥患者大腦皮層的血液動(dòng)力活動(dòng)特征，是否能夠作為抑郁癥的客觀判別標(biāo)準(zhǔn)？本研究中，筆者嘗試通過線性判別分析(linear discriminant analysis, LDA)和支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)來驗(yàn)證這個(gè)問題,同時(shí)LDA和SVM的原理和實(shí)現(xiàn)將在研究方法部分進(jìn)行介紹。

1 方法

1.1 受試者和范式

共招募28個(gè)抑郁癥患者(20女，8男，分類為抑郁癥組)和30個(gè)年齡匹配的正常成年人(9女，21男，分類為健康對(duì)照組)。抑郁癥組受試者來自廣州腦科醫(yī)院(廣州惠愛醫(yī)院)以及中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院，他們均由專業(yè)的精神科醫(yī)生根據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(the fourth edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV)診斷為抑郁癥;健康對(duì)照組受試者是來自華南師范大學(xué)的學(xué)生。受試者均為右利手。實(shí)驗(yàn)開始前，所有的受試者都簽署了知情同意書，并且被要求坐直在沙發(fā)上面，在整個(gè)8 min的靜息態(tài)實(shí)驗(yàn)過程中盡量休息放松，但不可以睡著或者有其他任何的動(dòng)作。該實(shí)驗(yàn)范式由華南師范大學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 fNIRS測(cè)量

在實(shí)驗(yàn)中，使用的fNIRS系統(tǒng)型號(hào)是FOIRE-3000(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)。該系統(tǒng)由3個(gè)波長(zhǎng)(780、805、830 nm)共同工作，時(shí)間分辨率為85 ms(采樣頻率為11.76 Hz)。14個(gè)發(fā)射光纖和13個(gè)接收光纖，共同42個(gè)通道覆蓋于大腦的PFC。根據(jù)國(guó)際10-10系統(tǒng)，將13通道和30通道置于FPZ和APZ。為了進(jìn)一步明確通道所覆蓋的大腦區(qū)域，采用3D定位儀(Fastrak, Polhemus, USA)來記錄10-10系統(tǒng)4個(gè)參考點(diǎn)(NZ、CZ、AL、RL)和27個(gè)光纖的外部空間坐標(biāo)。然后，通過NIRS-SPM工具包的NFRI函數(shù)，將這些坐標(biāo)轉(zhuǎn)換為42個(gè)通道在蒙特利爾神經(jīng)學(xué)所空間(Montreal neurological institute space, MNI space)的位置坐標(biāo)和大腦皮層區(qū)域的估計(jì)，如表1所示(其中，L為左側(cè)，R為右側(cè))。在實(shí)際測(cè)量中，發(fā)射光纖和接收光纖間的距離為3 cm。圖1展示了大腦測(cè)量區(qū)域以及通道分布[31]。根據(jù)定位結(jié)果，將整個(gè)PFC分為3個(gè)感興趣區(qū)域(regions of interest, ROIs)，包括額下回(inferior frontal gyrus, IFG)、額中回(middle frontal gyrus, MFG)和額上回(superior frontal gyrus, SFG)。圖1中白色通道位于腦溝或3個(gè)ROIs交界之處，在本研究中不做進(jìn)一步分析。

圖1 42個(gè)光學(xué)通道在前額皮層的位置(紅色、綠色和藍(lán)色通道分別位于額下回、額中回和額上回，白色通道不做分析)Fig.1 The positions of 42 channels in the prefrontal cortex (Channels colored with red, green and blue are separately located in IFG, MFG and SFG. Channels colored with white are beyond analysis).

表1 通道MNI坐標(biāo)、對(duì)應(yīng)ROIs及對(duì)應(yīng)腦區(qū)的能性估計(jì)(NIRS-SPM)

1.3 數(shù)據(jù)分析

在本研究中，由于Δ[HbO]對(duì)血液動(dòng)力活動(dòng)變化最為敏感，所以只針對(duì)其數(shù)據(jù)做進(jìn)一步分析。第1步，采用獨(dú)立成分分析(independent component analysis, ICA)來濾除原始信號(hào)中的全局成分[32-33]，用頻率為0.008～0.09 Hz的帶通濾波器獲取低頻自發(fā)血液動(dòng)力活動(dòng)信號(hào)，并濾除原始fNIRS信號(hào)中的呼吸、心跳和Mayer波等成分[28]。第2步，計(jì)算每個(gè)受試者的左右半球連接性，即每個(gè)受試者左半球一個(gè)通道和右半球?qū)ΨQ通道的皮爾遜相關(guān)系數(shù)(Pearson correlation coefficientsr)，然后根據(jù)所選的3個(gè)ROIs來平均ROIs內(nèi)的r值，而r值平均后的誤差使用Fisher’sr-z和Fisher’sz-r來消除。第3步，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)抑郁癥組和健康對(duì)照組的左右半球連接性的顯著差異性，F(xiàn)DR校正用于控制多重比較帶來的顯著性誤差[34]。第4步，使用LDA和SVM，檢驗(yàn)通過fNIRS獲取的大腦皮層靜息態(tài)功能性連接模式是否能夠客觀辨別受試者屬于抑郁癥組還是健康對(duì)照組。

LDA的基本思想是將高維模式樣本投影到最佳的判別矢量空間，以達(dá)到抽取分類信息和壓縮特征空間維數(shù)的效果，投影后保證模式樣本在新的向量空間上有最大的類間距離和最小的類內(nèi)距離，即最大的分離性[35-36]。這可以通過最大化Fisher線性判別實(shí)現(xiàn)，即

(1)

式中，Sb和Sw分別是原始樣本的類間矩陣和類內(nèi)矩陣，它們分別定義如下：

式中，ui是第i類的樣本平均值，ni第i類的樣本數(shù)，m是總的樣本數(shù)，x表示原始樣本。

根據(jù)拉格朗日乘子法，式(1)可以轉(zhuǎn)換為

Sw-1Sbw=λw

(4)

從式(4)可以看出，最佳投影向量w就是Sw-1Sb最大特征值所對(duì)應(yīng)的特征向量。得到最佳投影向量w之后，可以做出過原始平均樣本點(diǎn)且垂直于w來獲得分離平面。

SVM的基本思想是尋找一個(gè)平面，使得最近的訓(xùn)練樣本(支持向量)到該平面的距離可以達(dá)到最大值。二維的分離平面可以由下式給出，即

f(x)=rx+b

(5)

式中，r∈R2為分離平面，x∈R2為樣本點(diǎn)，f(x)=±1為兩個(gè)類別。

最佳的分離平面r'(最大化支持向量到平面距離)可以通過最小化下式獲得，有

(6)

式中：等號(hào)右邊第一部分是關(guān)于支持向量到分離平面的距離(值越小表示距離越大)；第二部分是關(guān)于樣本訓(xùn)練誤差(值越小表示誤差越小)，其中C是回歸參數(shù)，εi是第i個(gè)分類錯(cuò)誤樣本的誤差，n是總的分類錯(cuò)誤樣本數(shù)量。

圖2(a)顯示一個(gè)簡(jiǎn)單的LDA的例子，橫坐標(biāo)和縱坐標(biāo)是原始數(shù)據(jù)樣本的兩個(gè)特征；正三角形屬于類別1，倒三角形屬于類別2，星號(hào)是原始樣本平均點(diǎn)；直線1(line1)是LDA最佳投影向量，直線2(line2)是LDA的最佳分離平面。圖2(b)顯示一個(gè)簡(jiǎn)單的SVM的例子，橫坐標(biāo)和縱坐標(biāo)是原始數(shù)據(jù)樣本的兩個(gè)特征；正三角形屬于類1(-1)，倒三角形屬于類2(1)，圓圈是支持向量，直線3(line3)是SVM的最佳分離平面。

圖2 分類例子。(a)線性判別分析LDA；(b)支持向量機(jī)SVMFig.2 Examples of classification. (a) Linear dis-criminant analysis; (b) Support vector machine

2 結(jié)果

圖3顯示的是抑郁癥組和健康對(duì)照組在不同ROIs(額下回、額中回、額上回)下的左右半球連接性(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)指出，抑郁癥組在額下回(t56=3.741,P=0.001,Pcorrected< 0.05, Cohen’sd=0.999)、額中回(t56=2.259,P=0.028,Pcorrected< 0.05, Cohen’sd=0.604)的左右半球連接性顯著低于健康對(duì)照組。額上回的左右半球連接線和對(duì)照組差異不顯著(t56=1.977,P=0.053,Pcorrected>0.05, Cohen’sd=0.528)。

圖3 抑郁癥組和健康對(duì)照組在不同ROI的左右半球連接性(**表示Pcorrcted< 0.01, *表示Pcorrected< 0.05)Fig.3 Left-right correlations of different ROIs between major depressive disorders and healthy controls (**: Pcorrected< 0.01, *:Pcorrected< 0.05)

根據(jù)圖3的結(jié)果，選擇有顯著性差異的其中兩個(gè)參數(shù)(額下回和額中回左右半球連接性)作為受試者的兩個(gè)特征指標(biāo)。然后，隨機(jī)選取75%的數(shù)據(jù)(44個(gè)受試者，其中21個(gè)抑郁癥組、23個(gè)健康對(duì)照組)作為訓(xùn)練集，25%的數(shù)據(jù)(14個(gè)受試者，其中7個(gè)抑郁癥組、7個(gè)健康對(duì)照組)作為測(cè)試集，并做10次重復(fù)試驗(yàn)來消除分割數(shù)據(jù)集時(shí)的隨機(jī)性。

圖4呈現(xiàn)了LDA和SVM訓(xùn)練后的結(jié)果，橫坐標(biāo)和縱坐標(biāo)分別為樣本的兩個(gè)特征。正三角形屬于抑郁癥組，倒三角形屬于健康對(duì)照組。在圖4(a)中，直線1(y1=0.674x)是LDA最佳的投影向量，直線2(y2=-1.484x+1.446)垂直于直線1且經(jīng)過預(yù)測(cè)樣本中心點(diǎn)(星號(hào))，是LDA最佳分離平面。在圖4(b)中，圓圈為支持向量，直線3(y3)是SVM最佳分離平面。最終，使用LDA獲得了73.57%的預(yù)測(cè)正確率，使用SVM獲得了74.29%的預(yù)測(cè)正確率。

圖4 樣本訓(xùn)練結(jié)果。(a)線性判別分析LDA；(b)支持向量機(jī)SVMFig.4 Training results of samples. (a) LDA; (b) SVM

3 討論

本研究采用fNIRS檢測(cè)抑郁癥組和健康對(duì)照組的靜息態(tài)功能性連接，并計(jì)算前額皮層(包括額下回、額中回、額上回)的左右半球連接性。在這一基礎(chǔ)上，選擇了兩個(gè)有顯著性差異的參數(shù)(額下回和額中回的左右半球連接性)作為樣本的兩個(gè)特征維度，并采用線性判別分析和支持向量機(jī)對(duì)樣本進(jìn)行訓(xùn)練和預(yù)測(cè)。

和前人研究一致，本研究進(jìn)一步證實(shí)了抑郁癥患者在PFC的功能紊亂[3-8]。此外還發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的PFC的功能缺陷不僅跟特殊的認(rèn)知或者情感任務(wù)相關(guān)，而且是一種自發(fā)的、固有的功能紊亂。以往研究認(rèn)為，PFC包含了兩個(gè)重要的認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)：背外側(cè)前額皮層(包括雙側(cè)IFG)和情緒調(diào)節(jié)、自我意識(shí)和自我反省相關(guān)，腹內(nèi)側(cè)前額皮層(包括雙側(cè)MFG和SFG)和注意力和執(zhí)行控制有關(guān)[39]。本研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在背外側(cè)前額皮層和腹內(nèi)側(cè)前額皮層的靜息態(tài)功能性連接低于健康對(duì)照組的狀態(tài)，為抑郁癥患者在情緒調(diào)節(jié)、自我意識(shí)以及注意力和執(zhí)行控制的異常提供了證據(jù)，與抑郁癥患者表現(xiàn)情緒低落、自卑、認(rèn)知功能減退等癥狀相對(duì)應(yīng)。前額皮層不同認(rèn)知功能網(wǎng)絡(luò)的異常，分別揭示了抑郁癥患者不同的病理機(jī)制。

在本研究中，當(dāng)采用LDA對(duì)全部58個(gè)樣本進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)，獲得了71.43%的敏感度和83.33%的辨別度。具體來講，28個(gè)抑郁癥有20個(gè)分類正確，30個(gè)健康對(duì)照組有5個(gè)被判別為抑郁癥組。同樣地，采用SVM對(duì)全部58個(gè)樣本進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)，獲得了64.29%的敏感度和86.67%的辨別度。通過LDA和SVM，可以獲得較高且?guī)缀跸嗤拿舾卸群捅鎰e度，并且LDA算法和SVM算法在時(shí)間復(fù)雜度上和空間復(fù)雜度都不算太高。和前人研究[35]一致，由于LDA和SVM的高分類準(zhǔn)確度以及快的執(zhí)行速度，超過一半(67.7%)的腦機(jī)接口研究使用LDA(42.2%)和SVM(25.5%)作為分類判別的方法。然而，本研究的結(jié)果中只展示了二維模式判別的結(jié)果，即只采用兩個(gè)主要特征來進(jìn)行判別。那么，提高數(shù)據(jù)的維度，是否可以增加判別的準(zhǔn)確性呢？進(jìn)一步，本研究選擇左右半球相關(guān)性一共15個(gè)通道作為數(shù)據(jù)樣例的特征(共15個(gè)維度)，采用SVM將AD和HC進(jìn)行分類以及后續(xù)的預(yù)測(cè)工作。同樣的，本研究隨機(jī)選取總樣本75%的數(shù)據(jù)樣本進(jìn)行訓(xùn)練，隨機(jī)選取25%的數(shù)據(jù)樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)，并做了10次交叉驗(yàn)證，平均獲得了71.43%的預(yù)測(cè)正確率。進(jìn)一步，得到了72.86%的敏感度和70.00%的辨別度。可見，提高數(shù)據(jù)的維度并不能提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。

4 結(jié)論

本研究采用了功能性近紅外光譜成像技術(shù)來測(cè)量抑郁癥患者和健康受試者前額皮層8 min的靜息態(tài)功能性連接。首先，采用獨(dú)立成分分析濾除全局成分，以及0.008～0.09 Hz的帶通濾波器濾除呼吸、心跳、Mayer波成分;其次，計(jì)算前額皮層3個(gè)腦區(qū)(額下回、額中回和額上回)左右半球連接性;然后，選取了2個(gè)有顯著差異的參數(shù)(額下回和額中回的左右半球連接性)作為樣本的2個(gè)維度，并采用了線性判別分析和支持向量機(jī)的方法來進(jìn)行訓(xùn)練和預(yù)測(cè)；最終，均獲得了73%～74%的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。這個(gè)結(jié)果強(qiáng)有力地證明，用功能性近紅外光譜成像技術(shù)獲得靜息態(tài)功能性連接，作為客觀地辨別受試者是否屬于抑郁癥患者是可行的、有效的。