血清生長(zhǎng)分化因子-15在慢性心力衰竭中的預(yù)后價(jià)值研究

韋海潮，劉志新，林振

（中山市小欖人民醫(yī)院，中山 528415）

隨著我國(guó)人口進(jìn)入老齡化社會(huì)，慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）的臨床發(fā)病率也呈顯著上升趨勢(shì)[1]。以往，臨床上主要是采用腦利鈉肽家族進(jìn)行診斷，并作為預(yù)后指標(biāo)。但由于利鈉肽的生物標(biāo)志性?xún)?yōu)勢(shì)并不明顯，臨床應(yīng)用效果并不顯著。血清生長(zhǎng)分化因子-15（growth and differentiation factor 15, GDF-15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族的重要成員[2]。一般情況下，GDF-15的表達(dá)并不顯著，只有當(dāng)遇到病理或應(yīng)激狀態(tài)，才可能會(huì)增加其表達(dá)水平。有研究人員發(fā)現(xiàn)，GDF-15的表達(dá)水平與冠心病患者的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)及死亡密切相關(guān)。為了對(duì)此進(jìn)一步研究，本文以我院2016年7月-2017年7月診治的100例慢性心力衰竭患者為對(duì)象進(jìn)行了研究，評(píng)估了其在CHF患者預(yù)后診斷中的應(yīng)用價(jià)值，內(nèi)容報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院2016年7月-2017年7月診治的100例慢性心力衰竭患者為研究對(duì)象，并作為觀察組?；颊咧心行?4例，女性46例，年齡67歲-89.5歲，平均（72.4±2.3）歲。采用紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Associtatio, NYHA）對(duì)患者的心功能進(jìn)行分級(jí)，I級(jí)患者12例，II級(jí)患者18例，III級(jí)患者39例，IV級(jí)患者29例?；颊吲R床診斷參照Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除妊娠期、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、代謝紊亂、肝腎功能不全及惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病患者。同時(shí)選取同期門(mén)診100例正?；颊邽閷?duì)照組，患者中男性51例，女性49例，年齡66.4歲-88.9歲，平均年齡（72.2±2.1）歲。對(duì)比兩組患者年齡等基本信息差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)檢查 詢(xún)問(wèn)兩組患者的疾病史情況，并對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)檢查，包括血液常規(guī)檢查、血液生化檢查、心電圖、胸片檢查、超聲心動(dòng)圖檢查等，做好相關(guān)記錄。

1.2.2 血清GDF-15及NT-proBNP檢測(cè) 入院24 h后，在無(wú)菌環(huán)境下抽取兩組患者肘靜脈血3 mL，在室溫下放置2 h后，取其上清液放置在-80oC環(huán)境中保存。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對(duì)患者的血清GDF-15濃度與NT-proBNP水平進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒選自武漢華美公司。采用受試者特征曲線（ROC）分析GDF-15的臨床診斷效果[3]。

1.2.3 治療及隨訪 對(duì)觀察組患者進(jìn)行心力衰竭規(guī)范化治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等藥物。隨后定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪，建議每3個(gè)月電話隨訪1次，隨訪2年，記錄好患者CHF不良事件，如病死率、再入院率等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組不同心功能分級(jí)患者GDF-15濃度比較

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清GDF-15質(zhì)量濃度比較 觀察組患者GDF-15平均水平為（2,845.65±845.69）ng/L，對(duì)照組患者血清GDF-15平均水平為（808.52±356.87）ng/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.261,P＜0.05）。

2.2 觀察組不同心功能分級(jí)患者與對(duì)照組血清GDF-15濃度比較 觀察組患者中不同心功能分級(jí)患者與對(duì)照組GDF-15濃度的統(tǒng)計(jì)情況，比較可以發(fā)現(xiàn)，不同心功能分級(jí)患者的GDF-15濃度均高于對(duì)照組濃度，數(shù)據(jù)差異比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1=12.515,t2=14.682,t3=34.250,t4=42.369,P＜0.05）。對(duì)心功能不同分級(jí)進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果表明I級(jí)、II級(jí)、III級(jí)與IV級(jí)之間各數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1=34.424,t2=28.109,t3=15.972,P＜0.05）。

2.3 血清GDF-15濃度與不同心功能分級(jí)間的相關(guān)性分析 通過(guò)對(duì)觀察組不同心功能分級(jí)患者與GDF-15濃度的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平、紐約心功能分級(jí)具有正相關(guān)（r=0.623, 0.320,P＜0.05）；紐約心功能分級(jí)升高，血清GDF-15水平顯著升高，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）。

2.4 ROC曲線下GDF-15的臨床診斷效果分析 采用ROC特征曲線分析GDF-15在曲面下面積為0.903，95%CI為0.796-0.938（P=0.000,2），當(dāng)取GDF-15濃度為1,105.52 ng/L時(shí)，對(duì)CHF的診斷敏感性為85.4%，特異性則為78.6%，見(jiàn)圖1。

3 討論

研究[3]發(fā)現(xiàn)，GDF-15的前原蛋白中共含有308個(gè)氨基酸，其中N端含有12個(gè)具有疏水特性的氨基酸信號(hào)肽，而C端則具有保守的胱氨酸結(jié)構(gòu)，這使GDF-15具有了轉(zhuǎn)化因子β超家族的典型特點(diǎn)。當(dāng)心臟受到病理等因素刺激時(shí)，常會(huì)表現(xiàn)出心肌肥厚等現(xiàn)象，這主要是心臟為了保持正常的泵血功能，出現(xiàn)代償性增厚或者擴(kuò)張[4-6]。研究還發(fā)現(xiàn)，GDF-15在人與小鼠的正常心臟中不進(jìn)行表達(dá)，而在多種心肌肥厚模型中則誘導(dǎo)表達(dá)，比如在主動(dòng)脈狹窄手術(shù)誘導(dǎo)負(fù)荷增加的小鼠模型中，GDF15基因會(huì)在心臟中誘導(dǎo)表達(dá)，但與野生的小鼠進(jìn)行比較，其GDF15基因的比值增加相對(duì)較小，由此他們認(rèn)為GDF15對(duì)于心肌增厚具有一定的抑制作用[7,8]。

圖1 血清GDF-15濃度ROC特征曲線

本研究中，觀察組患者的GDF-15的濃度水平高于對(duì)照組患者（P＜0.05）。另外，本研究還對(duì)不同NYHA心功能分級(jí)患者的GDF-15濃度水平進(jìn)行了對(duì)比，將I級(jí)、II級(jí)、III級(jí)、IV級(jí)與正常組之間進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，NYHA心功能IV級(jí)患者GDF-15濃度要顯著高于I級(jí)、II級(jí)、III級(jí)及正常組患者（P＜0.05）。NYHA心功能II級(jí)患者的GDF-15濃度要明顯高于I級(jí)與正常組患者（P＜0.05）。研究人員發(fā)現(xiàn)血清的GDF-15濃度與其年齡、肌酐以及C反應(yīng)蛋白等呈正相關(guān)（r=0.224,P＜0.01），而與患者的收縮壓、舒張壓以及N末端腦鈉肽則無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）[9]。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清GDF-15不斷升高時(shí)（1,200 ng/L, 1,201 ng/L-2,000 ng/L, 2,001 ng/L-3,600 ng/L, ＞3,600 ng/L），CHF患者4年的病死率則也相應(yīng)升高（9.5%, 10.3%,33.4%, 56.5%,P＜0.05），由此得出結(jié)論認(rèn)為血清GDF-15濃度可對(duì)CHF患者4年的病死率進(jìn)行獨(dú)立預(yù)測(cè)[10]。而血清GDF-15濃度與左心室射血分?jǐn)?shù)（P＜0.01）、NYHA分級(jí)（P＜0.001）、N末端腦鈉肽（P＜0.011）、高尿酸血癥（P＜0.01）等都具有獨(dú)立相關(guān)性（r2=0.581）。因此，GDF15可以對(duì)CHF患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。本研究中，通過(guò)將患者的工作特征曲線將敏感性、特異性進(jìn)行了結(jié)合分析，可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)濃度為1,105.52 ng/L時(shí)，臨床診斷敏感性為85.4%，特異性則為78.6%（P=0.000,2）。

綜上，GDF-15作為CHF診斷具有較高的特異性與敏感性，因而可以將其作為CHF新的生物化學(xué)標(biāo)志物。不過(guò)由于本次探究樣本數(shù)量不大，存在一定的局限性，未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本范圍加以證實(shí)。