黃連素治療慢性心力衰竭的Meta分析

曾志聰 ，吳 偉，林豐夏，宋銀枝，吳子君，潘 艷，鄧 斌

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣州 510006；2.深圳市寶安中醫(yī)院（集團），廣東 深圳 518133；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣州 510006）

心室的病理性重構(gòu)是慢性心力衰竭的主要病理改變，規(guī)范的藥物（ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等）及器械治療大大提高了慢性心力衰竭的療效及預后，但心力衰竭仍具有高發(fā)病率及死亡率。黃連素又名小檗堿（berberine，BR），近年來的一些研究顯示黃連素對冠心病的危險因素高血壓及高脂血癥均有治療作用[1-2]，也有一些實驗研究發(fā)現(xiàn)黃連素能夠改善心室重構(gòu)，改善心功能[3]，因此臨床上也常用于慢性心力衰竭的治療，但臨床研究報道以小樣本試驗居多，其有效性有待進一步評估分析。本研究旨對在黃連素治療慢性心力衰竭的有效性和安全性進行薈萃分析，為其臨床運用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1　資料的獲取

根據(jù)系統(tǒng)評價和Meta分析報告項目，預先制定目標、文獻搜索策略、納入和排除標準、結(jié)果分析和統(tǒng)計分析方法[4-5]。

1.1文獻檢索策略 檢索時間為2017年1月，不限于地區(qū)，出版物類型或語言。 檢索了CNKI、萬方、PubMed、Cochrane圖書館的電子數(shù)據(jù)庫。以黃連素、小檗堿、心力衰竭、心衰、Berberine、heart failure。相關(guān)文章功能也用于擴大搜索范圍，當相同研究人員發(fā)表的多個研究報告時，使用最新或完整的報告。

1.2納入和排除標準 所有的隨機對照試驗（RCT），以常規(guī)的基礎(chǔ)治療上加用黃連素對比常規(guī)方法治療心力衰竭的所有研究。給編輯的信、評論文章、病例報告和動物實驗研究被排除在外。

1.3數(shù)據(jù)提取及判定 來自所包括的研究的數(shù)據(jù)被兩個研究者獨立地提取和總結(jié)，任何不同意見由高級研究者決定。主要結(jié)局是總體療效效率、左室射血分數(shù)（LVEF）、6分鐘步行試驗。

1.4質(zhì)量評定和統(tǒng)計分析 按照Cochrane偏倚風險評估RCT的方法進行風險評估[6]，包括6個項目：隨機方法、隨機化隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性、選擇性報告及其他偏倚。

使用Review Manager 5.3（Cochrane Collaboration，Oxford，UK）進行所有薈萃分析。連續(xù)性變量使用加權(quán)平均差（WMD），二分類變量使用優(yōu)勢比（OR），所有結(jié)果以95%置信區(qū)間（CI）為效應值。采用卡方檢驗評估研究之間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，使用I2統(tǒng)計量化異質(zhì)性，P＜0.1，研究之間存在異質(zhì)性，使用隨機效應模型；P＞0.1，使用固定效應模型。

2　資料的匯總分析

7項研究[7-13]包括562例（黃連素組為303例，基礎(chǔ)治療組為259例）符合預定義的入選標準，并納入最終的分析，見圖1。

2.1納入研究的特點 納入研究的特征如表1所示。7項研究中試驗組均在基礎(chǔ)治療上加用黃連素片，劑量為0.3～0.8 g，3次/d，其中1項聯(lián)用硫酸鎂注射液，1項聯(lián)用生脈飲注射液，5項研究寫明療程（最短1周，最長8周），2項研究未寫明；5項研究，2項研究。有4項研究對LVEF進行比較，有2項研究對6分鐘步行試驗進行比較，有1項研究對NT-proBNP進行比較，1項研究對BNP進行比較研究，見表1。

2.2納入研究的質(zhì)量評估 雖然納入的是RCT研究，但沒有一項研究隨機具體方法及分配隱藏信息，僅有1項研究[7]說明使用單盲，只有3項研究[7-8,10]提到了隨訪情況，具體文獻質(zhì)量評估見圖2～3（插頁二）。

2.3meta分析

2.3.1總有效率 納入的7個研究有4個研究[8、11-13]有總有效率結(jié)果，總共納入325患者，其中黃連素組171例，基礎(chǔ)治療組154例。4個研究之間異質(zhì)性分析示，P = 0.84，采用固定模式分析，分析結(jié)果顯示2組總有效率比較差異具有統(tǒng)計學意義（OR：3.64；95%CI，1.79～7.44；P＜0.01），提示黃連素組療效優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。

表1　納入研究文獻的基本信息

圖4　總有效率森林圖

2.3.2LVEF 納入的7個研究有4個研究[7-10]有LVEF結(jié)果，總共納入342患者，其中黃連素組177例，基礎(chǔ)治療組165例。4個研究之間異質(zhì)性檢驗分析示，P = 0.75，采用固定模式分析，分析結(jié)果顯示2組LVEF比較有顯著性差異（MD：4.78；95%CI，3.16～6.40；P＜0.01），提示黃連素組提高LVEF優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。

圖5　左室射血分數(shù)森林圖

2.3.36分鐘步行試驗 納入的7個研究有2個研究[7,10]有6分鐘步行結(jié)果，總共納入250患者，其中黃連素組129例，基礎(chǔ)治療組121例。2個研究之間異質(zhì)性檢驗分析示，P = 0.31，采用固定模式分析，分析結(jié)果顯示兩組6分鐘步行試驗比較差異有統(tǒng)計學意義（MD：34.78；95%CI，22.37～47.19；P＜0.01），提示黃連素組改善6 min步行試驗優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。

圖6　6分鐘步行試驗森林圖

3　討論

7項RCT研究的薈萃分析顯示在基礎(chǔ)藥物治療的基礎(chǔ)上加用黃連素能夠提高治療慢性心力衰竭的療效，提高LVEF及改善6分鐘步行試驗，有2項研究對心衰標志物比較分析，但其比較標志物不同（1項為NT-proBNP，1項為BNP）無法進行合并分析。納入研究中黃連素使用的劑量不一致，僅有1項研究[7]根據(jù)血清藥物濃度進行劑量調(diào)整，且大部分療程較短，因此在后續(xù)臨床試驗應適度增加療程，可根據(jù)黃連素血清藥物濃度進行劑量的調(diào)整。

本薈萃分析存在明確的局限性，雖然納入的研究均是RCT研究，但沒有一個研究說明隨機具體方法，沒有描述隨機分配隱藏，僅一項研究使用單盲方法，受試者的隨訪及脫落原因沒有具體的解釋，因此增加偏倚的風險。納入研究以小樣本試驗居多，陽性結(jié)果占絕大多數(shù)，存在發(fā)表性偏移的可能性大，總之現(xiàn)有設計方案的弊端影響了試驗的可重復性和結(jié)論的可信度，因此黃連素對于慢性心衰的療效仍需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床試驗加以驗證，以便將來更有利指導臨床。

本meta分析表明在基礎(chǔ)治療上加用黃連素可能提高慢性心力衰竭的療效，且能提高LVEF及改善6分鐘步行試驗。但由于所納入的文獻質(zhì)量普遍不高，且試驗設計不夠嚴謹，故結(jié)論有待更高質(zhì)量、更大樣本、多中心隨機對照試驗以進一步更新及確認。