太赫茲技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀與應(yīng)用前景

孫美玉，祁峰，雷靜，李玉峰

1.沈陽航空航天大學(xué) 信息與通信工程，遼寧 沈陽 110136；2.中國科學(xué)院沈陽自動化研究所 光電信息技術(shù)研究室，遼寧 沈陽 110016

引言

太赫茲（THz）的頻率在0.1～10 THz范圍內(nèi)，波長在3～30 μm，在整個電磁波頻譜中是一個很特殊的位置。從頻率上看，它介于無線電波和光波之間；從波長上看，它介于毫米波和紅外波之間；從能量上看，則介于電子和光子之間。隨著太赫茲波技術(shù)的高速發(fā)展，國內(nèi)外對太赫茲頻段的開發(fā)利用有了飛速進(jìn)步。

在上個世紀(jì)80年代之前，由于太赫茲波段的發(fā)射源無法被準(zhǔn)確探測和檢測技術(shù)靈敏度低下等原因，對該波段的認(rèn)識與研究很少。近幾年來，研究人員應(yīng)用超快激光提供給太赫茲脈沖做穩(wěn)定的光源，對太赫茲波技術(shù)的研究取得了深一步進(jìn)展。太赫茲波技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、安檢、物質(zhì)結(jié)構(gòu)檢測、傳輸通信、制藥方面都具有深遠(yuǎn)的研究價值與廣泛的應(yīng)用前景[1]。本文主要介紹太赫茲技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景。

太赫茲波技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的使用主要源于以下的優(yōu)良特性：太赫茲波有穿透性，能穿透塑料及陶瓷等物質(zhì)，也可以檢測表皮下的生物組織信息；它有很低的光子能量，不會像X射線一樣發(fā)生電離效應(yīng)，對機(jī)體和生物組織沒有損害；對極性物質(zhì)的靈敏度很高，所以在軟組織成像中，它比X射線成像對比度更好；太赫茲波信號不僅具有較好的時間分辨率，與微波毫米波對比還具有較好的空間分辨率；大部分生物大分子的振動和轉(zhuǎn)動能級都處在太赫茲波段，因此太赫茲吸收光譜可以通過其特定的特征譜確定構(gòu)象、構(gòu)型及環(huán)境的影響，從微觀生物領(lǐng)域展現(xiàn)大分子之間、細(xì)胞之間的互相作用的物質(zhì)規(guī)律，最終解釋生命現(xiàn)象。

1 太赫茲輻射效應(yīng)

當(dāng)太赫茲波直接輻射在生物組織上的時候，由于其能量很小，不會使組織發(fā)生電離現(xiàn)象，但是它對生物組織仍會產(chǎn)生較強(qiáng)的相互作用，通過利用這個特點，探索太赫茲波是否能對生物產(chǎn)生有益的輻射效應(yīng)，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中能夠為的疾病診斷和治療提供幫助。

2005年，Ostrovskiy等[2]利用太赫茲輻射對燒傷的病人進(jìn)行治療，結(jié)果顯示太赫茲波輻射結(jié)合傳統(tǒng)藥物治療方法，能夠使病患燒傷部位的加速愈合。2008年，Kirichuk等[3]用太赫茲波對老鼠進(jìn)行輻射，實驗表明太赫茲波輻射后，老鼠血液中血小板的各項機(jī)能發(fā)生變化，并且有性別的差異，推測分析是由于太赫茲波與雌性荷爾蒙作用的結(jié)果。在對血小板聚集的完全恢復(fù)能力上，雌性展現(xiàn)出了比雄性更加明顯的效應(yīng)。2009年，Kirichuk等[4]對患有白化病的老鼠進(jìn)行太赫茲波輻射，結(jié)果表明太赫茲波輻射增加了老鼠沮喪情緒以及血小板聚集的情況。2010年，Kirichuk等[5]繼續(xù)對大老鼠進(jìn)行太赫茲波輻射實驗，結(jié)果顯示不同時間的輻射曝光都對纖維蛋白溶解和凝血象發(fā)生影響。一系列的實驗結(jié)果表明，太赫茲波輻射有希望用在纖維蛋白溶解功能障礙以及凝血象的治療。

電磁波的熱輻射效應(yīng)能夠活化細(xì)胞組織，加速人體血液的循環(huán)。同時，由于太赫茲波頻率與生物分子振動頻率在同一頻段的特點，讓研究者也特別關(guān)注其熱輻射效應(yīng)。2013年，洛斯阿拉莫斯國重點實驗室和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員經(jīng)過相關(guān)實驗后[6]，得出結(jié)論認(rèn)為太赫茲波熱輻射方法有可能會實現(xiàn)非接觸式地控制細(xì)胞基因，但是需要經(jīng)過進(jìn)一步實驗來證明這些可能。

太赫茲波輻射的生物效應(yīng)自20世紀(jì)60年代就已經(jīng)逐步開展，大量實驗已經(jīng)驗證了在抑制細(xì)胞的DNA合成，增加細(xì)胞的生長率，增強(qiáng)細(xì)胞的躍遷能力等方面的作用。近幾年來，美國空軍研究實驗室進(jìn)行了一系列實驗來研究太赫茲波輻射的生物效應(yīng)。主要研究了在強(qiáng)太赫茲波輻射下細(xì)胞的反應(yīng)[7-8]，觀察哺乳動物（主要為人類）在太赫茲輻射下的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)隨著溫度的上升，細(xì)胞會出現(xiàn)不同程度的凋亡。這表明輻射可以使細(xì)胞損壞或者死亡，而當(dāng)中有一些基因可以優(yōu)先表達(dá)，該基因可作為太赫茲波輻射的參照物。

一系列的實驗結(jié)果驗證了太赫茲波輻射有利于因成分、處理創(chuàng)傷愈合和血小板聚集等問題發(fā)生的纖維蛋白溶解。對于細(xì)胞的生物效應(yīng)上，少量的太赫茲波輻射可以促使細(xì)胞成長繁殖，而大量的太赫茲波輻射可致使細(xì)胞的形態(tài)改變，并且可以致使膜的改組、破壞以及增加滲透性。在基因方面，試驗已經(jīng)表明了太赫茲波輻射不會損害DNA的功能和結(jié)構(gòu)，但是仍然需要大量試驗來證明太赫茲的生物安全性，很多國家和研究機(jī)構(gòu)針對這個問題也成立了相關(guān)的專項項目。雖然目前輻射對生物體影響的作用機(jī)理還不明確，但是系列研究對太赫茲輻射在醫(yī)療上的諸多治療應(yīng)用有重大的意義。

2 太赫茲光譜技術(shù)

太赫茲是0.1～10 THz頻段的電磁波，非常適合研究生物分子的運動過程。太赫茲波獨特的“透視”特性，可穿透一些不導(dǎo)電介質(zhì)，故研究人員利用接收太赫茲波的透射或反射信號，通過脈沖的波形中相位和幅度信息來觀察目標(biāo)中的電流強(qiáng)度或極化強(qiáng)度的瞬時變化，通過這些變化規(guī)律，判斷目標(biāo)的大小、形狀、結(jié)構(gòu)、吸收率、含水量等特性，并且進(jìn)一步地探索目標(biāo)的內(nèi)部情況及生物特性。其中透射式和反射式THz-TDS（太赫茲時域光譜系統(tǒng)）是太赫茲頻段最常用的探測技術(shù)。在醫(yī)療領(lǐng)域，由于其生物分子級別的振動剛好落入太赫茲頻段，且太赫茲波具有比可見光的穿透深度大，比X射線的安全系數(shù)高、以及完全無侵害的優(yōu)良特性，可應(yīng)用于對氨基酸、DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物分子的結(jié)構(gòu)特性和動力學(xué)研究，以了解生物體的組成結(jié)構(gòu)與生長演變過程。因此近幾十年各國研究者開展大量研究項目研究生物分子的功能和構(gòu)型信息，基于分子方面為診斷和治療疾病提供判斷依據(jù)。

2006年，Korter等[9]研究L-絲氨酸和L-半胱氨酸的太赫茲光譜，這兩種氨基酸具有相同的結(jié)構(gòu)，不同點只是官能團(tuán)的區(qū)別。通過太赫茲波光譜，可以明顯的區(qū)別出來兩種氨基酸，因此可以推測太赫茲波光譜能對物質(zhì)內(nèi)部微小結(jié)構(gòu)差異進(jìn)行區(qū)別。國內(nèi)的馬士華等[10]也開展了相關(guān)的研究工作，在室溫條件下，通過觀察多晶天冬氨基酸的太赫茲光譜特征，發(fā)現(xiàn)了它在一段太赫茲頻譜內(nèi)兩個吸收峰。之后王衛(wèi)寧等[11]研究人員又研究了組氨酸和精氨酸的太赫茲光譜，獲得了它們在特定段太赫茲波頻譜的特征峰信息，并構(gòu)建了對應(yīng)的分子振動模型。另外，太赫茲還能探測同一氨基酸旋轉(zhuǎn)后對映的變化體[12-13]，單晶體的轉(zhuǎn)動角度[14]，同位素的替換[15]等結(jié)構(gòu)變化，甚至氨基酸形成的多肽物質(zhì)的序列結(jié)構(gòu)信息[16]。中國計量學(xué)院的李建蕊等[17]用THz-TDS技術(shù)對三聚氰胺的光譜進(jìn)行了檢測，證明其在1.62 THz的吸收峰對應(yīng)于分子間的振動（晶格振動），可以辨別奶粉中三聚氰胺，此外太赫茲波光譜技術(shù)對藥物成分測定的應(yīng)用中具有很大潛力。2007年，張同軍[18]利用THz-TDS檢測了14種糖類分子頻域譜和指紋特征譜，通過實驗得知糖類分子的太赫茲波譜特征差異性，可以檢測各類別的糖類分子。2015年，張磊巍等[19]利用THz-TDS獲取了D-(+)-葡萄糖在0.2～0.16 THz范圍內(nèi)的太赫茲光譜，結(jié)果證明了太赫茲光譜技術(shù)可評測葡萄糖溶液。

2002年，Nagel等[20]研究人員利用THz-TDS技術(shù)研究了遺傳性的血色素沉著癥的DNA序列。通過幾組雜交DNA的共振頻率和透過譜的反饋信息，發(fā)現(xiàn)序列越不同，太赫茲的共振頻率越低，透過率越小。因此，太赫茲波光譜在區(qū)分DNA雜交鏈和自由鏈上有很高的靈敏度。2005年，Saito等[21]利用0.4～5.8 THz區(qū)域的THz-TDS技術(shù)對核酸的堿基、核苷、脫氧核苷進(jìn)行檢測分析，并成功的將其區(qū)分開。2006年，研究人員用經(jīng)驗?zāi)Ｊ椒纸獾姆椒ㄏ穗S機(jī)噪聲[22]，獲取了更為精確的DNA太赫茲光譜，為定量分析奠定了基礎(chǔ)。2012年，Arora等[23]研究小組首次利用THz-TDS技術(shù)實現(xiàn)DNA進(jìn)行無標(biāo)記定量檢測。2015年，Tang等[24]實現(xiàn)用無標(biāo)記的方法來檢測DNA的突變情況，證明了太赫茲波光譜技術(shù)是一個研究基因突變的潛在工具。

蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ)，利用THz-TDS技術(shù)對其的研究也日益增多。太赫茲波對于生物大分子的互相作用以及結(jié)構(gòu)變化具有敏感性。類似蛋白質(zhì)等生物大分子的吸收光譜沒有明顯的特征吸收峰，不容易直接識別，但是通過整體的吸收變化或相位變化來檢測不同分子的結(jié)構(gòu)信息，由于其特異性強(qiáng)，在檢測生物大分子動態(tài)過程中具有明顯優(yōu)勢。2007年，Markelz等[25]研究了不同溫度下細(xì)胞色素在0.2～2.0 THz的介電常數(shù)并分析了其相關(guān)的動態(tài)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)了介電常數(shù)與溫度之間近似的線性聯(lián)系，由此得出了低溫環(huán)境下蛋白質(zhì)的非簡諧效應(yīng)的結(jié)論。而另一方面，在200 K、2 THz條件下，該細(xì)胞色素存在一個動態(tài)轉(zhuǎn)移也證明了蛋白質(zhì)的側(cè)鏈振動。2014年，Tych[26]的研究小組用寬帶THz-TDS技術(shù)測量了雞蛋白溶菌酶的太赫茲頻率吸收，進(jìn)一步分析了溶菌酶的溫度依賴性動力學(xué)。2015年，Wallace等[27]研究了單克隆抗體的周圍水合層包圍的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)太赫茲時域光譜儀能有效分析蛋白質(zhì)與溶液中的相互作用。

除了上述生物級的研究，太赫茲光譜技術(shù)還可應(yīng)用在藥品檢測上。2013年，李小霞等[28]采用了THz-TDS技術(shù)對同一產(chǎn)地4種不同制片方式的樣品在溫室干燥環(huán)境下進(jìn)行檢測和分析，實驗表明太赫茲時域光譜技術(shù)可以對不同的制片方式直觀鑒別。太赫茲光譜技術(shù)對鑒別中藥附子的道地性和品種進(jìn)行以及控制產(chǎn)品質(zhì)量有著很大的應(yīng)用前景。2014年，首都師范大學(xué)張卓勇[29]運用THz-TDS技術(shù)對41種正品大黃和非正品大黃進(jìn)行光譜檢測，并結(jié)合了化學(xué)計量方法，定性辨別中藥材的真?zhèn)魏涂刂浦兴庂|(zhì)量。

糖尿病是一種常見的嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與血糖水平有著直接的聯(lián)系，為了達(dá)到有效的藥物治療，需要一天多次監(jiān)管血糖水平。目前最常見的方法是從病人手指上取一滴血進(jìn)行化驗，重復(fù)的血液取樣不僅痛苦而且可能感染，并且儀器檢測準(zhǔn)確性會有偏差。2016年，Cherkasova等[30]研究人員利用THz-TDS技術(shù)開發(fā)了一種非侵入性的方法。在0.1～2.0 THz下，可以檢測人體和老鼠的血糖血糖含量變化。

2015年，第四軍醫(yī)大學(xué)李輝利用太赫茲波系統(tǒng)檢測人體體表微動的定量信息[31]，提出了相應(yīng)的理論方法，建立了數(shù)學(xué)模型，克服了現(xiàn)有檢測技術(shù)和方法的一些不足，具有一定優(yōu)勢。此方法在臨床非接觸檢測人體的生理參數(shù)提供基礎(chǔ)。2016年，香港中文大學(xué)Sun[32]在太赫茲系統(tǒng)對活體皮膚成像的準(zhǔn)確性進(jìn)行研究，實驗表明由于成像過程中，隨著時間增減，皮膚表面發(fā)生閉塞所以表面的水含量會增加（前5 min變化最大），這就導(dǎo)致太赫茲波折射指數(shù)增加，影響了太赫茲波成像的準(zhǔn)確性。為此，該研究者建立一個模型用來消除不想要的影響。并且提出太赫茲波對活體皮膚成像過程中不定因素很多，我們還需要進(jìn)一步的建立模型來提高成像的準(zhǔn)確性。

除了上述應(yīng)用，在癌細(xì)胞增生等方面的研究工作也在近年來大量開展，由于水分對太赫茲波的吸收遠(yuǎn)大于其他組織，而癌變組織的水含量都異于正常情況，正是利用這一點，通過時域光譜的吸收峰分布與正常組織的差異，可以很好的為醫(yī)生的診斷提供判據(jù)，并且為進(jìn)一步的醫(yī)療成像技術(shù)提供數(shù)據(jù)診斷基礎(chǔ)。

3 太赫茲成像技術(shù)

太赫茲醫(yī)療成像是太赫茲技術(shù)中一個非常有價值的方向之一。太赫茲獨特的光譜特性、穿透性、高分辨率、安全性，使它能更好的區(qū)分生物病變組織和正常組織，讓太赫茲成像方式在醫(yī)療領(lǐng)域中備受重視[33]。

3.1 生物軟組織的應(yīng)用

太赫茲波成像技術(shù)在診斷癌癥方面具有可行性，可以安全地且區(qū)分度良好的對早期癌變生物組織進(jìn)行成像，所以近十幾年來已經(jīng)成為癌變生物組織成像領(lǐng)域探索研究的熱門。

早在2002年，Woodward等[34]初次對皮膚和其他癌癥進(jìn)行了太赫茲脈沖掃描成像。實驗結(jié)果表明，因為癌變組織比正常組織含水量多，且水分子等極性分子會大量吸收太赫茲波，可使正常組織、癌變組織和炎癥組織在太赫茲波成像結(jié)果中可以易于區(qū)分，從而使太赫茲波對癌變組織成像能有重大的現(xiàn)實意義。2004年，Wallace等[35]也做了太赫茲波成像技術(shù)對正常組織與腫瘤組織的鑒別實驗，結(jié)果進(jìn)一步證明了健康組織和腫瘤組織在太赫茲反射信號中有不同的回波特性，且與實際病理的分析結(jié)果基本一致。2009年，Ashworth等[36]應(yīng)用太赫茲透射光檢測了105個來自于20名患者的乳腺組織。其中用到的太赫茲波頻段為0.15～2.0 THz。研究者將獲取的生物組織分為3類：乳腺癌、健康纖維乳腺組織、健康脂肪組織。分別檢測這3種組織的折射率和吸收系數(shù)，實驗結(jié)果表明其中乳腺癌是3種樣本中較高的。研究人員用脈沖響應(yīng)函數(shù)來模擬3種生物組織在太赫茲波段的光譜特性，推測應(yīng)用太赫茲波成像測樣本時的脈沖響應(yīng)。實驗結(jié)果與推測的結(jié)果基本吻合，乳腺癌組織、健康纖維乳腺組織、健康脂肪組織這3種樣本間存在明顯的差異。正常組織和乳腺癌的差異主要是因為增加的折射系數(shù)，還有一小部分是因為增加的吸收系數(shù)。這些實驗結(jié)果對太赫茲醫(yī)學(xué)成像設(shè)備有很大幫助。

2010年，Brun等[37]利用太赫茲時域光譜對胰腺導(dǎo)管癌切片和肺癌樣本進(jìn)行成像，0.8～1.2頻段的太赫茲，將它們一定范圍內(nèi)的平均折射率進(jìn)行聚義分類，并探索研究微小的細(xì)胞結(jié)構(gòu)與太赫茲波之間的關(guān)聯(lián)。實驗研究表示不僅正常組織與癌變組織之間存在差異，且癌癥組織之間也存在部分差異。研究人員應(yīng)用PCA分析方法更進(jìn)一步分析大數(shù)據(jù)，分析表明正常的生物組織和癌變組織間的光譜差異和癌變組織間的部分差異不是同一來源。2011年，Joseph等[38]研究了透射式太赫茲波對新鮮腫瘤生物組織成像檢測，實驗結(jié)果表明腫瘤組織與正常組織的透過率差異性能達(dá)到60%，也表明了該技術(shù)對診斷腫瘤有無限的實施可能性。2012年，國內(nèi)天津大學(xué)的何明霞等[39]也探索研究了太赫茲波對癌癥的相關(guān)成像研究，希望結(jié)合生物傳感器和掃描探針提高成像分辨率，取得了很好的成果。同年，Wahaia等[40]用太赫茲時域光譜和連續(xù)波太赫茲對人類健康的結(jié)腸組織和發(fā)生癌變的結(jié)腸組織進(jìn)行成像。實驗結(jié)果表明發(fā)生病變的生物組織會比健康的生物組織有更高的吸收系數(shù)和折射率。研究人員通過使用兩種方法處理生物組織，雖然癌變組織比健康組織含水量高，但是這不是造成差異的唯一因素，此次研究對診斷結(jié)腸癌做出了有利貢獻(xiàn)。2015年，Tyler等[41]提取了一名40歲女性的乳腺癌細(xì)胞，為了排除水吸收對太赫茲波的影響，制成脫水樣品進(jìn)行成像，見圖1。由于癌癥細(xì)胞的結(jié)構(gòu)變化，有更強(qiáng)的對比度（較暗的顏色），可以區(qū)別纖維和脂肪組織。2015年，Lu等[42]科研團(tuán)隊對冷凍的病變肝細(xì)胞進(jìn)行成像，見圖2，在太赫茲全息成像中可以明顯的看出細(xì)胞纖維化，這是肝硬化的跡象，如果不及時適當(dāng)?shù)母深A(yù)會發(fā)展成肝癌細(xì)胞，應(yīng)用太赫茲成像可以發(fā)現(xiàn)早期的病變細(xì)胞，及時作出治療。2016年，等[43]科研團(tuán)隊利用太赫茲成像系統(tǒng)對浸在石蠟中的脫水人體結(jié)腸組織進(jìn)行高分辨率的反射式和透射式成像，通過分析，病變組織和正常組織存在高達(dá)23%的差異。這個結(jié)論與之前新鮮細(xì)胞的一致，證明了無論是新鮮的還是脫水的細(xì)胞組織，利用太赫茲成像，都能分辨出癌變。同時也得出來癌組織含水量較高并不是在太赫茲圖像里區(qū)別于正常組織的唯一因素。這次研究加強(qiáng)了太赫茲技術(shù)對結(jié)腸癌檢測的可行性，并系統(tǒng)的建立了基于太赫茲對比元素的數(shù)據(jù)庫。

圖1 乳腺癌的病理學(xué)圖像和太赫茲圖像（引自文獻(xiàn)[41]）

圖2 病變肝細(xì)胞光學(xué)圖與處理后的太赫茲全息圖（引自文獻(xiàn)[42]）

太赫茲波對燒傷組織成像應(yīng)用的也非常廣泛，臨床檢測方法對燒傷組織有一定弊端，在鑒定燒傷時不及時且不準(zhǔn)確。由于燒傷組織含有流動液體，并且液體的成分變化對太赫茲波的敏感性使其成為鑒定燒傷組織熱門方法。上世紀(jì)90年代初，研究者就對動物皮膚進(jìn)行燒傷對比成像實驗[44]，實驗結(jié)果表明，健康組織和燒傷組織含水量有差異，因此反射率不同，通過差異可以觀察燒傷部位的大體形狀。Bajwa等[45]利用太赫茲成像技術(shù)對燒傷的活體鼠進(jìn)行成像。在不同時間下，對燒傷部位進(jìn)行成像的圖片（圖3），可以看出不同時間下顯示“十字形”的清晰程度，利用太赫茲波第一次能在血瘀處成像，展現(xiàn)了太赫茲成像技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的先進(jìn)性。Arbab等[46-47]利用太赫茲時域光譜技術(shù)，繼續(xù)觀察了活鼠燒傷后的傷口痊愈的情況，通過分析不同時間的燒傷組織，不僅能夠檢測出燒傷深度，還能推測傷口愈合的時間。從實驗可以看出，太赫茲時域光譜技術(shù)在鑒定燒傷和測評愈合結(jié)果方面有很強(qiáng)的可行性和巨大潛力。

圖3 燒傷后不同時間時的太赫茲成像結(jié)果太赫茲成像圖（引自文獻(xiàn)[45]）

2008年，研究人員用太赫茲波對燒傷的雞胸皮膚進(jìn)行照射[48]，由于不同部位的燒傷程度不同，所以反射回來的太赫茲脈沖在相位和幅度上都不一致。太赫茲波照射雞胸皮膚利用反射波信息還原燒傷深度的圖像，見圖4a。燒傷深度與反射的射線成反比，燒傷程度越深的地方反射射線少，即顏色深的地方。太赫茲波照射雞胸皮膚后反射波的波形，燒傷程度最深的部位反射波形變形也最大，見圖4b。

3.2 生物硬組織的應(yīng)用

太赫茲技術(shù)還可以應(yīng)用于牙齒、骨骼等生物硬組織成像，這些硬組織的含水量少，所以太赫茲成像過程中受水吸收能量的影響更小，能夠獲得清晰的生物硬組織結(jié)構(gòu)信息。

早在2003年，Crawley等[49]對牙釉質(zhì)進(jìn)行了太赫茲波三維成像（圖5），其分辨率達(dá)到了10 μm，實驗結(jié)果表明，利用太赫茲三維成像對牙齒疾病的診斷具有可行性。由于牙齒骨骼含水量較低，太赫茲波可以能穿透其結(jié)構(gòu)，并且比CT、X射線的成像對比度更高。2006年，Pickwell等[50]對牙齒進(jìn)行太赫茲脈沖成像，實驗結(jié)果能夠準(zhǔn)確預(yù)測早期齲齒發(fā)病的程度和位置，并且可以獲取清晰的三維成像。2012年，法國Bessou等[51]利用頻段為0.3～2.75 THz波對干燥的人體骨骼成像。實驗結(jié)果顯示高頻段的太赫茲波更易受骨組織吸收，因此我們要用較低頻段的太赫茲對骨組織進(jìn)行成像。對比光學(xué)照片、X射線照片和太赫茲照片，通過實驗測量，可以得到骨組織在太赫茲頻譜吸收和折射率的參數(shù)信息，從而獲得骨組織密度分布情況，這個是X射線不能做到的，體現(xiàn)了太赫茲成像的優(yōu)勢（圖6～8）。

圖4 太赫茲反射波形成像圖（引自文獻(xiàn)[48]）

圖5 牙釉質(zhì)太赫茲波三維成像（引自文獻(xiàn)[49]）

圖6 人類腰椎圖像（引自文獻(xiàn)[51]）

圖7 人類顱骨圖像（引自文獻(xiàn)[51]）

圖8 人的右髖骨圖像（引自文獻(xiàn)[51]）

3.3 醫(yī)學(xué)藥物的應(yīng)用

太赫茲成像也可以在分析藥物結(jié)構(gòu)上發(fā)揮重要作用，能夠作為X射線成像、超聲波成像、核磁共振成像、紅外成像以及拉曼成像等技術(shù)的重要補(bǔ)充。

藥片包衣膜是藥物利用率的關(guān)鍵因素，包衣膜的厚度、均勻性和完整性都決定藥物的質(zhì)量。太赫茲可以無損的穿透藥片3 mm的深度，因此，越來越多的研究人員用太赫茲波成像來檢測藥片的包衣膜。2006年，Shen等[52]結(jié)合統(tǒng)計學(xué)分布應(yīng)用太赫茲脈沖成像技術(shù)對薄膜衣片、糖衣片和多層膜藥片進(jìn)行三維成像，見圖9，對藥片外層衣膜和內(nèi)層衣膜的厚度及衣膜品質(zhì)進(jìn)行了研究。

圖9 涂層厚度的假彩色圖像和柱狀厚度分布圖（引自文獻(xiàn)[52]）

應(yīng)用太赫茲脈沖成像技術(shù)還可以獲得藥物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。2008年，研究人員對內(nèi)含乳糖的丸狀聚乙烯進(jìn)行太赫茲脈沖三維成像[53]，見圖10。圖10c反映了聚乙烯和乳糖邊界接觸情況，紅色區(qū)域表明兩者的接觸中混有起泡，包裹的不密實，從而可以對藥品的質(zhì)量加以控制。

2008年，Ho等[54]應(yīng)用太赫茲脈沖成像來檢測包衣膜的厚度分布、結(jié)構(gòu)信息和缺陷。通過實驗觀察，藥片上下表面包衣膜厚度比中心環(huán)處厚度大。因此傳統(tǒng)認(rèn)為包衣膜是均勻厚度且用包衣膜的重量來衡量藥品質(zhì)量的做法錯誤的。2010年，該研究團(tuán)隊進(jìn)一步研究了不同生產(chǎn)規(guī)模下包衣膜的溶解情況。實驗表明，藥物的平均溶解時間與包衣膜的厚度和密度有關(guān)。而傳統(tǒng)的增重測量無法識別不同規(guī)模成膜條件下藥品的降解差異。進(jìn)一步的研究表明，藥品有同樣重量的包衣膜，其降解時間差異主要是由衣膜密度的不同引起的。同年，Ho等[55-56]還結(jié)合太赫茲脈沖成像和偏最小二乘法來預(yù)測衣膜的平均降解時間，見圖11。說明該模型的預(yù)測性較為準(zhǔn)確。藥品表面降解最快地方是中心環(huán)帶，由于其包衣膜最薄，密度最小，這直接影響著藥物的溶解速率，見圖12。這些實驗表明，太赫茲脈沖成像技術(shù)的快速性、無損性和統(tǒng)計性使其可應(yīng)用于生產(chǎn)過程分析，在藥物成膜質(zhì)量控制和過程優(yōu)化將會有很大的應(yīng)用前景。

圖10 含乳糖的丸狀聚乙烯進(jìn)行太赫茲脈沖三維成像（引自文獻(xiàn)[53]）

圖11 固體藥片衣膜厚度的太赫茲3D掃描圖（引自文獻(xiàn)[56]）

圖12 衣膜平均降解時間實驗值和預(yù)測值關(guān)系圖（引自文獻(xiàn)[56]）

4 總結(jié)與展望

太赫茲波技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還存在很多的問題，以下幾點也是國內(nèi)外研究人員未來一段時間要深入研究的趨向：① 太赫茲波輻射源技術(shù)目前并不成熟，對產(chǎn)生太赫茲波源器件進(jìn)行改進(jìn)完善；② 由于太赫茲對溫度的變換極為敏感以及易被水吸收的性質(zhì)，太赫茲在醫(yī)療診斷中會存在限制和發(fā)生誤差，所以要繼續(xù)攻克由于太赫茲波本身的性質(zhì)帶來的限制；③ 一些生物分子在太赫茲光譜中指紋特征譜是相近的，如何快速準(zhǔn)確的甄別不同分子的技術(shù)還要進(jìn)一步加強(qiáng)；④ 太赫茲技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)是協(xié)同發(fā)展的，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是一個大的交叉學(xué)科，如何準(zhǔn)確使用太赫茲醫(yī)學(xué)成像技術(shù)來甄別病例信息和正常生理信息仍需要進(jìn)一步探究。

由于太赫茲儀器和器件越來越先進(jìn)，太赫茲技術(shù)也迅猛發(fā)展。越來越多的研究機(jī)構(gòu)逐步開展了對太赫茲領(lǐng)域的研究，全世界也有多家公司在生產(chǎn)太赫茲光譜儀和成像設(shè)備，商業(yè)化投資也大比例增加，越來越多的工程技術(shù)人員和科研人員開始加入這個領(lǐng)域 。但是現(xiàn)在技術(shù)的關(guān)鍵點就是如何做到從技術(shù)推動到市場推動，要在市場上展現(xiàn)太赫茲的實際應(yīng)用，這項技術(shù)才有源源不斷的生命力。目前太赫茲技術(shù)在市場上的應(yīng)用比較少，科研工作者要努力將技術(shù)與實際緊密結(jié)合，使其能夠在市場上廣泛應(yīng)用。太赫茲波技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用大多處在實驗階段，雖然實驗研究表明前景很可觀，但是目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有足夠信心去應(yīng)用這些技術(shù)，這和太赫茲波技術(shù)整體發(fā)展的現(xiàn)狀是一致的。但是太赫茲技術(shù)的醫(yī)療設(shè)備不斷的發(fā)展，技術(shù)不斷進(jìn)步，相信不久的將來，太赫茲技術(shù)就能在醫(yī)療中廣泛應(yīng)用。

我國太赫茲波技術(shù)起步比較晚，但由于國際在太赫茲技術(shù)的研究上還處于開發(fā)階段，所以對我國這是一個挑戰(zhàn)的機(jī)會。我們不僅要借鑒國外學(xué)者的研究理論成果以及利用國外先進(jìn)的太赫茲儀器和器件，還要努力研發(fā)我們自己實驗所需的相關(guān)儀器設(shè)備，在這個新興領(lǐng)域上占有一席之地。雖然國際上整體的進(jìn)程還處初級階段，但是通過各國研究人員不斷探索，不久之后，太赫茲技術(shù)一定會更成熟的應(yīng)用在醫(yī)療領(lǐng)域。