長鏈非編碼 RNA HOTAIR在消化系統(tǒng)腫瘤作用中的研究進(jìn)展

王鼎

【中圖分類號(hào)】R735

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2018）05-293-01

1 前言

近年來對(duì)長鏈非編碼 RNA（lncRNA）的研究已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)。lncRNA在基因組中隨處可見：增強(qiáng)子序列、啟動(dòng)子區(qū)域、5個(gè)UTR、外顯子、內(nèi)含子、基因內(nèi)區(qū)域、基因間序列、反義序列和3個(gè)UTR 。lncRNA參與各種生物學(xué)過程，包括基因表達(dá)、RNA剪接和配體-受體接合，介導(dǎo)許多人類疾病的發(fā)病機(jī)理。HOTAIR是首個(gè)被證明以反轉(zhuǎn)錄形式調(diào)控基因表達(dá)的LnRNA，定位于12號(hào)染色體上，編碼長度2.2kb，最新證據(jù)表明HOTAIR參與多種消化系統(tǒng)癌癥的發(fā)展，如食管癌，胃癌，結(jié)直腸癌，肝細(xì)胞癌，胰腺癌等。但現(xiàn)在HOTAIR對(duì)癌癥發(fā)展的影響仍然難以捉摸。因此，本研究使用合格的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了一次薈萃分析，以實(shí)現(xiàn)對(duì)HOTAIR表達(dá)與癌癥之間的關(guān)聯(lián)的精確評(píng)估。

2 HOTAIR與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究

2.1 食管癌 食管癌（ESCC）在全世界范圍內(nèi)造成每年大約有30萬人死亡，五年生存率為15%-25%。Wang等[1]檢測了HOTAIR在50位ESCC患者的ESCC組織和血清中的表達(dá)。結(jié)果顯示，與血清相比，ESCC組織中HOTAIR表達(dá)明顯增加。而且，血清HOTAIR表達(dá)水平與HOTAIR在ESCC組織中的表達(dá)呈正相關(guān)。此外，還采用qRT-PCR方法檢測50例ESCC患者和20例健康對(duì)照者血清HOTAIR的表達(dá)水平，以確定ESCC患者血清HOTAIR表達(dá)水平是否較高。結(jié)果顯示，ESCC患者血清HOTAIR表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照者。

2.2 胃癌 胃癌（GC）是最致命的一種惡性腫瘤，估計(jì)每年超過有95萬新病例和72萬人死亡。Chen等[2]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在GC組織中表達(dá)顯著上調(diào)，這與原發(fā)腫瘤的侵襲，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)。用于區(qū)分GC組織和正常組織的ROC曲線表明HOTAIR是有希望的癌癥生物標(biāo)志物。單變量和多變量Cox回歸分析表明，HOTAIR是一個(gè)有價(jià)值的預(yù)后因素，與主要的臨床病理特征無關(guān)。此外，還發(fā)現(xiàn)HOTAIR表達(dá)下降抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

2.3 結(jié)直腸癌 結(jié)腸直腸癌（CRC）約占全球癌癥死亡人數(shù)的8%，死亡人數(shù)超過60萬人。在中國，CRC的死亡率遠(yuǎn)高于全球平均水平。Zhao等[3]根據(jù)腫瘤組織和非腫瘤標(biāo)本之間的不同表達(dá)譜進(jìn)行初始CRC相關(guān)的lncRNA篩選，對(duì)所有入選的lncRNA進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR驗(yàn)證。結(jié)果表明，CRC患者血漿HOTAIR水平明顯高于健康對(duì)照者。使用ROC曲線分析血漿HOTAIR的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示，HOTAIR用于CRC診斷的AUC為0.836。這些結(jié)果表明HOTAIR在血漿中的不同表達(dá)有望用作CRC的篩查。

2.4 肝癌 原發(fā)性肝癌（HCC）被普遍認(rèn)為是 “癌癥之王”，大約一半新發(fā)現(xiàn)的HCC病例在中國報(bào)道。Yang等[4]采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測101例肝癌患者的HOTAIR表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)HOTAIR在癌組織中表達(dá)明顯高于癌旁組織，且HOTAIR表達(dá)水平與肝癌復(fù)發(fā)及患者的生存期相關(guān)。Si-RNA下調(diào)肝癌細(xì)胞HOTAIR表達(dá)后， 癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力、侵襲能力均降低。

2.5 胰腺癌 胰腺癌（PC）是所有人類癌癥類型中最致命的的癌癥，中位生存時(shí)間僅為4個(gè)月。Cai等[5]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在PC組織中上調(diào)，并且HOTAIR水平與PC組織中的miR-663b水平呈負(fù)相關(guān)。 此外，HOTAIR破壞了miR-663b啟動(dòng)子區(qū)域上H3K4me3和H3K27me3之間的平衡，這可能與胰腺癌細(xì)胞中miR-663b的高甲基化狀態(tài)有關(guān)。因此HOTAIR抑制胰腺癌細(xì)胞中miR-663b的表達(dá)。HOTAIR在Panc-1細(xì)胞中的敲低抑制了體內(nèi)腫瘤生長，表明miR-663b的體內(nèi)腫瘤抑制作用可能與HOTAIR相關(guān)。

3 結(jié)語

HOTAIR 的發(fā)現(xiàn)和研究已經(jīng)初步證實(shí)，HOTAIR 與消化道惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移侵襲、分期及預(yù)后具有相關(guān)性。但其與消化道惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中的具體的作用機(jī)制尚未研究完善，需進(jìn)一步研究。HOTAIR 的深入研究將對(duì)探索腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，以及未來的醫(yī)療具有深遠(yuǎn)意義。HOTAIR 將有可能成為臨床消化道惡性腫瘤的新的腫瘤標(biāo)志物，有望成為腫瘤治療新的靶點(diǎn)，能進(jìn)一步提高患者生存率及改善腫瘤預(yù)后差的問題。

參考文獻(xiàn)

[1] Wenjian Wang， Xiaotian He， et al. Molecular Cancer （2017） 16：75

[2] Wen-Ming Chen， et al .World J Gastroenterol 2017 September 7； 23（33）： 6100-6110.

[3] Weimin Zhao， Mu Song， et al. Combined identification of long non-coding RNA CCAT1 and HOTAIR in serum as an effective screening for colorectal carcinoma. Int J Clin ExPPathol 2015；8（11）：14131-14140

[4] Yang Z， Zhou L， Wu LM， et al.Overexpression of long non-coding RNA HOTAIR predicts tumor recurrence in hepatocellular carcinoma patients following liver transplantation [J] . Ann surg Oncol， 2011， 18 （5）：1243-1250

[5] Huihua Cai， Yong An 1， et al. Epigenetic inhibition of miR-663b by long non-coding RNA HOTAIR promotes pancreatic cancer cell proliferation via upregulation of insulin-like growth factor 2. Oncotarget， 2016 ； 7： 86857-86870.