貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型在老年人認知與抑郁關(guān)系研究中的應(yīng)用*

段耀飛　宋澤婧　薛海紅　樊　瑩　余紅梅

山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室(030001)

【提　要】　目的　探討影響老年人認知功能與抑郁的因素以及認知功能與抑郁的關(guān)系。方法　利用太原市社區(qū)老年人2010年10月至2014年5月的8次隨訪資料,對287名研究對象構(gòu)建僅輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)、僅抑郁癥、僅阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、MCI與抑郁癥共病、AD與抑郁癥共病的五狀態(tài)貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型。結(jié)果　貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型擬合良好。僅MCI到MCI與抑郁癥共病有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為鋁制炊具、體育活動、做家務(wù)情況與心臟病;僅MCI到僅AD有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為年齡與公益活動;僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為控制飲食;僅AD到AD與抑郁癥共病有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為年齡、控制飲食、體育活動與業(yè)余愛好;MCI與抑郁癥共病到AD與抑郁癥共病有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為教育水平、體育活動與腦部疾病。認知功能得分在僅MCI到MCI與抑郁癥共病的風(fēng)險比(hazard ratio,HR)為1.017(95%CI:0.920～1.124);在僅AD到AD與抑郁癥共病的HR為0.769(95%CI:0.671～0.882)。抑郁得分在僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病的HR為0.885(95%CI:0.761～1.030)。結(jié)論　認知損害較嚴(yán)重時可能會導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生,抑郁癥可能不會導(dǎo)致發(fā)生認知損害。貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型與傳統(tǒng)的生存分析方法相比,在慢性病共病影響因素研究中更具優(yōu)勢。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是癡呆中最常見的原因,它是一種慢性神經(jīng)退行性疾病[1]。AD通常被劃分為3個階段:癥狀發(fā)生前階段、輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)階段和癡呆階段。因此MCI被認為是正常認知老化和癡呆間認知惡化的中間階段[2]。老年抑郁癥泛指在老年人群(≥60歲)中的抑郁癥[3],是老年期常見的精神疾病之一。老年抑郁癥與認知損害的關(guān)系非常復(fù)雜。大量的關(guān)于老年人的橫斷面研究表明,抑郁癥和認知損害經(jīng)常共存。它們之間的關(guān)系已經(jīng)超出了正常老化的影響[4]。與無AD的老年人相比,有AD的老年人中出現(xiàn)精神情緒問題的可能性更高,是3～4倍[5]。對于老年抑郁癥和認知損害的預(yù)防、干預(yù)以及治療來說,明確老年抑郁癥與認知損害的關(guān)系以及它們的影響因素至關(guān)重要。然而認知損害和抑郁癥共病呈現(xiàn)多狀態(tài)、多階段進程的特點,而且一些影響因素隨著時間和疾病狀態(tài)的改變而改變,具有時依性特點,簡單的多狀態(tài)模型僅當(dāng)動態(tài)轉(zhuǎn)移不隨時間改變時才適用,對于大量的實際數(shù)據(jù)并不適用。因此考慮采用貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型對認知損害與抑郁癥的關(guān)系進行研究。

貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型[6]是由Thomas Kneib和Andrea Hennerfeind在2008年提出的。該模型以貝葉斯的懲罰樣條函數(shù)為基礎(chǔ),有靈活的轉(zhuǎn)移強度。用轉(zhuǎn)移強度為時間的光滑函數(shù)建模,可以進一步與參數(shù)的以及非參數(shù)的效應(yīng)相聯(lián)系。此外模型中還可包括有時變效應(yīng)的協(xié)變量和異質(zhì)項。計算使用的是貝葉斯公式,該公式合并了懲罰樣條函數(shù)與隨機效應(yīng)。進行推論使用的是基于馬爾可夫鏈蒙特卡羅(Markov chain Monte Carlo,MCMC)模擬技術(shù)的全貝葉斯。

資料來源

1.研究對象

隨訪隊列人群來源于前期篩查的有MCI的老年人共600名。本次隨訪研究從2010年10月開始,在每年的5月和10月各進行一次隨訪,到2014年5月,共進行了8次隨訪。

2.調(diào)查內(nèi)容

(1)一般情況:本次研究采用調(diào)查問卷的形式進行調(diào)查。主要包括如下內(nèi)容:①社會人口學(xué)指標(biāo):性別、年齡、婚姻狀況、教育水平、退休前職業(yè)、目前經(jīng)濟來源、現(xiàn)在生活情況。②生活方式:讀書看報、公益活動、喝茶、吸煙、控制飲食、鋁制炊具、體育活動、業(yè)余愛好、娛樂活動、夫妻關(guān)系及子女關(guān)系、做家務(wù)情況。③健康狀況:高血壓、高血脂、糖尿病、腦部疾病、視力、聽力、心臟病。④生物學(xué)指標(biāo):血糖和血脂系列。

(2)認知功能:認知功能的評價使用的是蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)。該量表包括12道題,得分范圍在0～30分之間,得分≥26分被認為是認知正常,﹤26分被認為認知功能出現(xiàn)了不同程度的降低,即得分越高認知功能越好。

(3)抑郁:抑郁的評價使用的是老年抑郁量表(the geriatric depression scale,GDS)。該量表包括30道題,得分范圍在0～30分之間。得分為0～10分表示無抑郁,11～20分表示輕度抑郁,21～30分表示中重度抑郁,即得分越高抑郁越嚴(yán)重。

原理和方法

1.貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型

(1)多狀態(tài)模型

(1)

其中

(2)

為了模擬時變的和非參數(shù)的效應(yīng),需要使用懲罰樣條曲線。懲罰樣條曲線是一種表示光滑函數(shù)嚴(yán)格而又靈活的方法。它的基本思想是將光滑協(xié)變量x(或時間t)的函數(shù)f(x)(或g(t))用大量的B-樣條基礎(chǔ)函數(shù)表示,即:

(3)

估計函數(shù)的光滑度是在似然值中加入懲罰項完成,而不是估計不受約束的回歸系數(shù)ξ=(ξ1,…,ξM)′。從貝葉斯統(tǒng)計的觀點來看,ξ相當(dāng)于光滑先驗值。相鄰參數(shù)值差異的大小決定了B-樣條曲線的導(dǎo)數(shù)。

(2)計數(shù)過程及似然值貢獻

(4)

(3)全貝葉斯推論

在多狀態(tài)模型的全貝葉斯處理下,所有參數(shù)包括方差都被看做是隨機的,同時使用MCMC模擬技術(shù)進行估計。

全貝葉斯方法基于的假設(shè)是主要的參數(shù)以及超參數(shù)(方差參數(shù))都是隨機的。先驗分布不僅為參數(shù)賦值,在層次結(jié)構(gòu)的更進一步階段,也為超參數(shù)賦值。通常給所有方差賦值反γ先驗函數(shù)IG(a;b)

(5)

該公式適合于a>0,b>0,通常使用a=b=0.001作為先驗值的標(biāo)準(zhǔn)選擇。通過假設(shè)參數(shù)的所有先驗值獨立,可完成貝葉斯模型的公式化。

每個轉(zhuǎn)移強度都可被認為是一個時間連續(xù)的持續(xù)時間模型的風(fēng)險率。令ξ表示所有回歸系數(shù)的矢量,τ2表示所有方差參數(shù)的矢量。全貝葉斯推論基于的是全后驗分布

p(ξ,τ2|data)∝L(ξ,τ2)p(ξ,τ2)

(6)

L代表似然值(由個體似然值貢獻的乘積得到),p(ξ,τ2)代表節(jié)點先驗值。全后驗分布無法用數(shù)字表示,因此需要使用MCMC模擬方法。該方法基于更新單一參數(shù)或者參數(shù)組的全部條件,并給出其余的參數(shù)和數(shù)據(jù)。

2.軟件實現(xiàn)

數(shù)據(jù)使用Epidate3.0進行雙錄入,數(shù)據(jù)的描述性分析使用SPSS 22.0,貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型的擬合采用BayesX,報告各因素的風(fēng)險比及其95%置信區(qū)間,圖形繪制使用的是R軟件中的“BayesX”軟件包。

結(jié)　　果

1.一般情況

共篩選出符合條件的研究對象為287人。其中年齡最大91歲,最小60歲,平均年齡71.6歲。男性87人(30.3%),女性200人(69.7%)?；橐鰻顩r為在婚217人(75.6%),獨身70人(24.4%)。教育水平為初中及以下193人(67.2%),高中、中專51人(17.8%),大專、大學(xué)及以上43人(15.0%)。職業(yè)為腦力勞動120人(41.8%),體力勞動167人(58.2%)。目前經(jīng)濟來源于自己250人(87.1%),來源于子女或其他人37人(12.9%)。生活情況為自己住40人(13.9%),與子女或其他人住247人(86.1%)。

五個狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移情況為:在僅MCI的254人中,轉(zhuǎn)移到MCI與抑郁癥共病的有109人(42.9%),轉(zhuǎn)移到AD的有27人(10.6%)。在僅AD的27人中,轉(zhuǎn)移到AD與抑郁癥共病的有19人(70.4%)。在僅抑郁癥的33人中,轉(zhuǎn)移到MCI與抑郁癥共病的有27人(81.8%)。在MCI與抑郁癥共病的136人中,轉(zhuǎn)移到AD與抑郁癥共病的有25人(18.4%)。如圖1所示。

圖1　認知損害與抑郁癥共病的五狀態(tài)轉(zhuǎn)移情況

2.貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型擬合結(jié)果

(1)模型多因素擬合結(jié)果

模型擬合良好,結(jié)果顯示:

轉(zhuǎn)移1:僅MCI到MCI與抑郁癥共病有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為鋁制炊具、體育活動、做家務(wù)情況與心臟病。使用鋁制炊具、不參加體育活動、不做家務(wù)和有心臟病的對象從僅MCI轉(zhuǎn)移到MCI與抑郁癥共病的風(fēng)險更大。

轉(zhuǎn)移2:僅MCI到僅AD有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為年齡與公益活動。高齡和不參加公益活動的對象從僅MCI轉(zhuǎn)移到僅AD的風(fēng)險更大。

轉(zhuǎn)移3:僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為控制飲食?？刂骑嬍车膶ο髲膬H抑郁癥轉(zhuǎn)移到MCI與抑郁癥共病的風(fēng)險更大。

轉(zhuǎn)移4:僅AD到AD與抑郁癥共病有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為年齡、控制飲食、體育活動與業(yè)余愛好。高齡、控制飲食、不參加體育活動和無業(yè)余愛好的對象從僅AD轉(zhuǎn)移到AD與抑郁癥共病的風(fēng)險更大。

轉(zhuǎn)移5:MCI與抑郁癥共病到AD與抑郁癥共病有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為教育水平、體育活動與腦部疾病。低教育水平、不參加體育活動和有腦部疾病的對象從MCI與抑郁癥共病轉(zhuǎn)移到AD與抑郁癥共病的風(fēng)險更大。具體結(jié)果見表1。

由結(jié)果可知,影響認知功能的因素為年齡、教育水平、公益活動、控制飲食、體育活動與腦部疾病,影響抑郁的因素為年齡、控制飲食、鋁制炊具、體育活動、業(yè)余愛好、做家務(wù)情況與心臟病,對認知功能和抑郁都有影響的因素為年齡、控制飲食及體育活動。

(2)模型的基線效應(yīng)

(3)認知功能與抑郁關(guān)系

在本次研究的多狀態(tài)模型中,與認知損害導(dǎo)致老年抑郁癥這一假設(shè)相符的轉(zhuǎn)移為僅MCI到MCI與抑郁癥共病和僅AD到AD與抑郁癥共病。因此以認知功能得分為協(xié)變量,擬合貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型。結(jié)果顯示認知功能得分對僅MCI到MCI與抑郁癥共病的HR為1.017(95%CI:0.920～1.124),無統(tǒng)計學(xué)意義;對僅AD到AD與抑郁癥共病的HR為0.769(95%CI:0.671～0.882),有統(tǒng)計學(xué)意義。另一種假設(shè)為抑郁癥導(dǎo)致認知損害,與這一假設(shè)相符的轉(zhuǎn)移為僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病。因此以抑郁得分為協(xié)變量,擬合貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型。結(jié)果顯示抑郁得分對僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病的HR為0.885(95%CI:0.761～1.030),無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型多因素擬合結(jié)果

*:P<0.05。

圖2　貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型時變對數(shù)基線效應(yīng)

討　　論

隨著老齡化進程持續(xù)加快,老年人的健康問題成為了人們不得不關(guān)注的焦點。當(dāng)前老年抑郁癥與認知損害的關(guān)系還不明確。一些研究者發(fā)現(xiàn)高抑郁得分可增加患AD的風(fēng)險[7],嚴(yán)重的抑郁能使認知能力下降[8]。Chan[9]等認為中等程度的認知損害可增加患抑郁的風(fēng)險。另一些研究者認為抑郁與認知功能下降無相關(guān)性[10]。本次研究結(jié)果表明認知功能得分對僅MCI到MCI與抑郁癥共病的轉(zhuǎn)移無統(tǒng)計學(xué)意義,對僅AD到AD與抑郁癥共病的轉(zhuǎn)移有統(tǒng)計學(xué)意義。抑郁得分對僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病的轉(zhuǎn)移無統(tǒng)計學(xué)意義。說明抑郁癥可能不會導(dǎo)致認知損害的發(fā)生,而較嚴(yán)重的認知損害可能會導(dǎo)致老年抑郁癥發(fā)生,這與Chan等的研究結(jié)果一致。

對認知損害與老年抑郁癥共病影響因素進行分析時,應(yīng)用貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型,不僅能夠?qū)鹘y(tǒng)因素在疾病自然史不同階段的不同作用進行分析,還能對非參數(shù)的、時變的基線效應(yīng)進行分析。此外,對于研究對象未觀察到的異質(zhì)性,也可納入到模型當(dāng)中。而對于認知損害與老年抑郁癥的關(guān)系,也可通過模型由認知功能得分和抑郁得分給出。因此貝葉斯半?yún)?shù)多狀態(tài)模型在疾病共病研究中具有很大優(yōu)勢。