催產(chǎn)素治療單純性肥胖的療效與安全性研究*

陳小羅，陳巧芬，吳晨光，喬薈博，王玉穎，張曉雪，王麗，吳靜，徐志剛

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

催產(chǎn)素（Oxytocin, OXT）是一種含9個氨基酸的多肽，在下丘腦室旁核和視上核的OXT神經(jīng)元中表達(dá)[1]。催產(chǎn)素除傳統(tǒng)的催產(chǎn)作用外，近年來還發(fā)現(xiàn)有調(diào)節(jié)多種社會行為的重要作用，如母愛、情緒、信任、改善兒童自閉癥等[1-3]。此外有動物研究發(fā)現(xiàn)外周注射催產(chǎn)素后可減輕體重[4-6]。

催產(chǎn)素治療8周后對單純性肥胖患者有明顯減重作用[7]。本研究延長至12周評估其對單純性肥胖患者的減重療效及安全性，同時觀察催產(chǎn)素治療后血清脂聯(lián)素（Adiponectin, APN）和血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年12月20日-2013年12月31日單純肥胖癥患者36例，全部病例均來自江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診，符合單純肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的方法分為治療組和安慰劑組。研究嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言及藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，并通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會倫理審批[倫研批第（20120078）號]，中國臨床試驗中心注冊，注冊號：Chi CTR-TRC-12002884。研究開始前，均取得受試者簽署的知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①BMI≥28 kg/m2；②年齡20～60歲（男女比例為1︰1）；③在開始研究前簽署知情同意書；④愿意且能夠遵守試驗方案。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿??；②有鼻炎及慢性呼吸道疾病史；③對試驗藥物過敏者；④合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死、重度心率失常等心血管系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，肝腎功能異常、造血系統(tǒng)等其他系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥及嚴(yán)重精神障礙者[高血壓患者血壓超過160/90 mmHg；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高超過正常值上限2倍；尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）高于正常范圍者]；⑤腫瘤；⑥自身免疫?。虎咴谶M(jìn)入研究前3個月內(nèi)曾經(jīng)接受過系統(tǒng)性的類固醇激素治療；⑧研究開始前的30 d內(nèi)曾經(jīng)接受過催產(chǎn)素的治療；⑨妊娠及哺乳期婦女；⑩存在酗酒或濫用藥物者；⑾擬進(jìn)行其他減肥治療者；⑿下丘腦綜合征、性腺功能減退癥、垂體瘤、庫欣綜合征、藥物等原因所引起的繼發(fā)性肥胖者；⒀不愿意服從試驗安排或自動退出者。

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方法 藥物及安慰劑：催產(chǎn)素噴鼻劑、安慰劑（生理鹽水）購自四川美科制藥有限公司，規(guī)格：300 u/瓶。用法用量：安慰劑或催產(chǎn)素噴鼻劑，24 u噴鼻/次，三餐前20 min及睡前各1次，共4次。

1.2.2 療效性及安全性指標(biāo)的觀察 治療前及治療后12周末測量兩組體重、體重指數(shù)（BMI）、腰圍、臀圍，收縮壓（SBP）、舒張壓（SBP），肝、腎功能包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），血脂包括總膽固醇（TC），三酰甘油（TG），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），蛋白膽固醇（HDL-C）；采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測兩組APN和CRP水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后用配對t檢驗進(jìn)行比較，兩樣本之間的比較用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及兩組治療前的基線值比較

共30例患者完成試驗，其中治療組15例，安慰劑組15例，年齡20～49歲，平均（32.6±9.0）歲。比較兩組患者性別、年齡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療前兩組患者身高、體重、BMI、腰圍、臀圍、血壓、肝腎功能、血脂比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 催產(chǎn)素對體重、BMI、腰圍、臀圍的影響

治療后12周，治療組體重、BMI、腰圍、臀圍的下降幅度與安慰劑組的下降幅度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者基本資料基線值比較 （n =15，±s）

表1 兩組患者基本資料基線值比較 （n =15，±s）

組別 男/女/例 年齡/歲 身高/cm體重/kgBMI/（kg/m2） 腰圍/cm安慰劑組5/1035.6±8.5167.00±6.0187.60±11.8931.29±2.75103.33±8.06治療組6/931.7±8.4165.00±6.6090.94±14.8433.28±5.03107.01±10.71 t值-1.2570.735-0.681-1.339-1.059 P值-0.2190.4680.5010.1950.299組別 臀圍/cmSBP/mmHgDBP/mmHgALT/（u/L）AST/（u/L）Scr/（μmol/L）安慰劑組109.37±5.78128.87±6.7382.13±4.0934.06±18.1028.07±14.5970.67±17.31治療組110.36±8.78127.6±8.3981.47±6.3042.51±22.7630.75±15.6166.20±21.48 t值-0.3680.327-0.344-1.124-0.4870.627 P值0.7160.6520.7340.2700.6300.536組別BUN/（mmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）安慰劑組5.53± 1.695.09± 0.782.59± 1.892.82± 0.551.26± 0.49治療組4.93±1.364.99±1.382.72±1.332.75±0.711.03±0.23 t值1.0540.226-0.2090.2931.657 P值0.3010.8230.8360.7720.109

2.3 催產(chǎn)素對血脂、肝腎功能的影響

治療組治療后12周TC、TG、LDL-C與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），均有所下降，而HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。安慰劑組治療后12周TG與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），TC、LDL-C、HDL及CSBP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后12周，治療組TC、LDL-C、TG與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.348、3.379和3.113，P =0.005、0.002和0.008），治療組下降。治療后12周，治療組ALT與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后下降，AST、Scr、BUN、SBP、DBP治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療前后腎功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 催產(chǎn)素對APN及CRP的影響

治療后12周與治療前比較，治療組APN和CRP差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CRP下降，APN升高。治療后12周，治療組與安慰劑組APN和CRP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.108和7.379，P =0.044和0.001），CRP下降，APN升高。見表4。

2.5 兩組用藥后不良反應(yīng)分析

本研究中兩組患者治療前后血、尿常規(guī)、心電圖和肝膽彩超等檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。兩組血壓未見異常。不良反應(yīng)事件方面，治療組患者均有飽腹感，輕度鼻黏膜刺激，1例出現(xiàn)鼻黏膜、牙齦輕度出血。安慰劑組中均有輕度鼻黏膜刺激，未觀察到其他明顯或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

表2 治療后12周體重、BMI、腰圍、臀圍下降幅度比較（n =15，±s）

表2 治療后12周體重、BMI、腰圍、臀圍下降幅度比較（n =15，±s）

注：下降幅度為治療后12周與治療前的差值；?與安慰劑組比較，P ＜0.05

組別 體重/kgBMI/（kg/m2） 腰圍/cm臀圍/cm安慰劑組4.53±2.021.65±0.774.40±2.065.03±2.16治療組11.97±8.47?4.31±2.64?11.97±8.59?11.69±7.09?t值-3.3063.7493.3143.479 P值0.0030.0010.0030.002

表3 兩組治療前后血脂、血壓、肝腎功能比較 （n =15，±s）

表3 兩組治療前后血脂、血壓、肝腎功能比較 （n =15，±s）

注：1）與安慰劑組相對應(yīng)時期比較，P ＜0.05；2）與本組治療前比較，P ＜0.05

組別TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）SBP/mmHg安慰劑組治療前5.09±0.782.59±1.892.82±0.551.36±0.45128.87±6.73治療后12周4.74±0.612.09±1.512）2.61±0.461.39±0.32126.40±3.79 t值2.2472.5981.506-1.1731.037 P值0.0510.0210.1540.2600.260治療組治療前4.99±1.382.72±1.332.75±0.711.03±0.23127.60±8.39治療后12周3.89±1.041）2）1.69±0.511）2）2.18±0.451）2）1.22±0.23124.80±5.00 t值5.2473.2445.078-2.1420.564 P值0.0010.0060.0010.0510.380組別DBP/mmHgALT/（u/L）AST/（u/L）Scr/（μmol/L）BUN/（mmol/L）安慰劑組治療前82.13±4.0934.06±18.1028.07±14.5970.67±17.315.53±1.69治療后12周77.67±4.3031.60±10.9723.87±4.7565.60±9.865.14±1.58 t值1.0370.9941.3591.8471.377 P值0.2600.3370.1950.0860.190治療組治療前81.47±6.3042.51±22.7630.75±15.6166.20±21.484.93±1.36治療后12周78.00±3.7832.40±6.632）23.93±6.0966.40±13.324.78±1.06 t值0.5642.2771.776-0.0550.057 P值0.3800.0390.0980.9570.620

表4 兩組治療前后APN、CRP比較 （n =15，±s）

表4 兩組治療前后APN、CRP比較 （n =15，±s）

注：與安慰劑組相對應(yīng)時期比較，P ＜0.05；與本組治療12周后比較，P ＜0.05

組別APN/（pg/ml）CRP/（ng/ml）安慰劑組治療前889.98±241.456.11±0.86治療后12周932.48±224.685.48±0.79 t值-1.376-1.978 P值0.0520.050治療組治療前923.45±196.165.95±1.08治療后12周1 087.45±174.931）2）3.15±0.931）2）t值-7.51511.247 P值0.0010.001

3 討論

催產(chǎn)素是由下丘腦催產(chǎn)素神經(jīng)元合成的小分子多肽，通過垂體后葉的神經(jīng)軸突釋放到大腦及全身血液循環(huán)。催產(chǎn)素最經(jīng)典的作用就是調(diào)節(jié)女性生殖活動[1]，而最新神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)中樞催產(chǎn)素活動對于男性及女性的神經(jīng)精神性疾病如兒童自閉癥及抗抑郁等方面的作用至關(guān)重要[1-3]。此外有些動物研究發(fā)現(xiàn)中樞催產(chǎn)素能減輕肥胖大鼠的體重，改善血糖及胰島素紊亂；還有研究者發(fā)現(xiàn)外周催產(chǎn)素也能起到抗肥胖的作用，盡管催產(chǎn)素抗肥胖作用主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，但是外周催產(chǎn)素治療能刺激中樞催產(chǎn)素的分泌從而誘導(dǎo)代謝作用[4，9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素治療能降低單純性肥胖癥患者的體重、BMI、腰圍及臀圍。

動物研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素對抗肥胖主要是作用于脂肪組織，它主要通過抑制能量攝入、增加脂肪酸β氧化、控制脂肪生成等機(jī)制減輕體重。催產(chǎn)素增加能量代謝、促進(jìn)脂肪酸β氧化可能是通過過氧化物酶體增殖物活化受體（PPARs）途徑。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素能增加脂肪組織中油酰乙醇胺（OEA）的表達(dá)，OEA又能激活下丘腦室旁核或視上核大細(xì)胞神經(jīng)元使催產(chǎn)素表達(dá)增加，而OEA誘導(dǎo)的厭食能被催產(chǎn)素受體拮抗劑阻斷[4，12]。OEA激活PPARs后促進(jìn)脂肪酸β氧化，直接影響脂肪組織的代謝，從而減輕飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠的體重。ECKERTOVA等[13]發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素治療對大鼠白色脂肪組織增長和重塑有積極的代謝作用，而不增加肥胖，主要是通過改變脂肪組織質(zhì)量、減小脂肪細(xì)胞體積及增加小脂肪細(xì)胞、附睪脂肪組織和（或）腹膜后脂肪組織中PPARs的表達(dá)。

此外本研究結(jié)果顯示，催產(chǎn)素能降低總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇，提示催產(chǎn)素能改善單純性肥胖患者的血脂紊亂。DEBLON等[4]給大鼠中樞注射催產(chǎn)素能增加附睪中白色脂肪中脂蛋白脂肪酶mRNA及脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白mRNA的表達(dá)，兩種酶分別負(fù)責(zé)三酰甘油及脂肪酸的循環(huán)吸收；催產(chǎn)素對脂肪合成及三酰甘油儲存的酶的表達(dá)沒有影響，而增加參與脂質(zhì)分解的的兩種酶的mRNA的表達(dá)。但本研究結(jié)果中血脂的改善是由于患者腰圍、臀圍改善所致，還是由于催產(chǎn)素治療后影響脂肪代謝所致尚不明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素可以上調(diào)APN，下調(diào)CRP，提示催產(chǎn)素可調(diào)節(jié)脂肪因子及炎癥因子，具有抗炎作用，能改善肥胖慢性炎癥狀態(tài)。已有動物研究發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素具有修復(fù)免疫、抗炎作用[14-15]。JANKOWSKI等[16]發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素能減少大鼠心肌梗死細(xì)胞凋亡，通過減少中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞抑制炎癥，及減少促炎癥因子表達(dá)如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6。還有研究發(fā)現(xiàn)，通過催產(chǎn)素刺激人血管內(nèi)皮細(xì)胞及主動脈平滑肌細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，一氧化氮及CRP減少。此外APN參與調(diào)節(jié)血糖、脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性及食物攝入，同時能抵抗慢性炎癥。

研究結(jié)果顯示催產(chǎn)素能降低單純性肥胖癥患者的體重，改善血脂紊亂，升高血清脂聯(lián)素，降低C反應(yīng)蛋白水平，具有抗炎作用，能改善肥胖慢性炎癥狀態(tài)，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能的損害。因此可以推測催產(chǎn)素有可能發(fā)展為治療肥胖癥的藥物。但本研究是小樣本研究，還需要加大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實。