• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Wnt信號(hào)通路與骨質(zhì)疏松治療的相關(guān)研究進(jìn)展

    2018-07-13 06:13王國(guó)柱肖斌董博
    關(guān)鍵詞:骨質(zhì)疏松骨細(xì)胞綜述

    王國(guó)柱 肖斌 董博

    [摘要] 成人骨骼是一種經(jīng)過(guò)不斷重塑的多功能器官。骨骼的內(nèi)穩(wěn)態(tài)需要破骨細(xì)胞骨吸收和成骨細(xì)胞骨形成之間的平衡;如果這種平衡失調(diào)將導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥、硬化性骨病等各種骨骼疾病的發(fā)生。為了找到有效和安全的治療方法來(lái)調(diào)節(jié)骨形成,必須闡明骨細(xì)胞分化和活動(dòng)的分子機(jī)制。人類和小鼠的基因研究已經(jīng)確立了Wnt信號(hào)作為刺激成骨細(xì)胞分化和活性的關(guān)鍵機(jī)制。本文就Wnt信號(hào)通路與骨形成相關(guān)機(jī)制以及治療骨質(zhì)疏松方法的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

    [關(guān)鍵詞] 骨細(xì)胞;Wnt信號(hào);骨質(zhì)疏松;綜述

    [中圖分類號(hào)] R589 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210(2018)04(b)-0029-04

    Research progress of Wnt signaling pathway and osteoporosis treatment

    WANG Guozhu1 XIAO Bin1 DONG Bo2 YAO Jie2 CHEN Zhihui1 QIAN Bing1 Zhang Liping1

    1.Department of Orthopedics, the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Shaanxi Province, Xianyang 712000, China; 2.Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine, Shaanxi Province, Xianyang 712000, China

    [Abstract] Adult bone is a multifunctional organ that has been continuously reshaped. The homeostasis of bone requires the balance between osteoclast bone absorption and osteogenesis. If this imbalance can lead to osteoporosis, sclerosing osteopathy and other bone diseases. In order to find effective and safe treatment methods to regulate bone formation, the molecular mechanism of bone cell differentiation and activity must be elucidated. Gene researches in humans and mice have established Wnt signaling as a key mechanism for stimulating osteoblast differentiation and activity.This paper reviews the related mechanisms of Wnt signaling pathway and bone formation and the treatment of osteoporosis.

    [Key words] Bone cell; Wnt; Osteoporosis; Review

    骨細(xì)胞主要存在于骨礦化基質(zhì)中提供骨支撐。成人骨骼一直處于重塑的狀態(tài),這對(duì)于維持正常的骨骼結(jié)構(gòu)和功能非常重要。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是參與骨重塑過(guò)程的兩個(gè)主要細(xì)胞[1]。健康成人骨重塑過(guò)程中需要依靠體內(nèi)的骨吸收和骨形成過(guò)程的動(dòng)態(tài)平衡。在人類生活中,隨著年齡的不斷增長(zhǎng)以及相關(guān)骨代謝異常情況下,骨重塑的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞:若骨吸收超過(guò)骨形成將導(dǎo)致骨量的丟失,嚴(yán)重患者會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松;反之,將出現(xiàn)骨量的增加的相關(guān)疾病。因成骨細(xì)胞是骨形成的最主要的細(xì)胞類型,因此闡明成骨細(xì)胞分化和活性的調(diào)節(jié)機(jī)制不僅可以了解骨的生理機(jī)能,而且可設(shè)計(jì)出有效的治療骨疾病的方法。目前關(guān)于骨機(jī)制的研究主要集中在內(nèi)分泌、旁分泌以及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方面[2]。這些研究沒(méi)有涉及到關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子:Wnt蛋白和骨重建過(guò)程關(guān)系密切,可通過(guò)多層面調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)影響骨的形成和吸收[3]。對(duì)骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的深入研究及治療方案探索有一定的指導(dǎo)意義。

    1 Wnt信號(hào)通路的概述

    Wnt信號(hào)通路在骨骼的維持和修復(fù)過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。Wnt蛋白在小鼠和人類功能相似,均為參與胚胎、器官和形態(tài)發(fā)生過(guò)程的分泌型糖蛋白家族,是成骨細(xì)胞分化和活性的關(guān)鍵調(diào)控因子,通過(guò)自分泌或者旁分泌發(fā)揮作用[3]。至少存在19個(gè)與人類密切相關(guān)的Wnt基因家族成員,含有約350個(gè)氨基酸殘基[4]。Wnt信號(hào)由卷曲蛋白(Frizzled)家族和低密度脂蛋白(LRP)家族的一種受體組成的跨膜蛋白結(jié)合受體所轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。Wnt與Frizzled受體及共同受體的結(jié)合后可激活細(xì)胞內(nèi)GTP酶、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶2(CaMK2)、c-jun氨基末端激酶(JNK)、蛋白激酶A(PKA)和AKT等[6]多個(gè)不同的細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

    2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

    依據(jù)Wnt蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的方式將Wnt信號(hào)通路劃分為經(jīng)典的β-catenin-依賴性通路和非經(jīng)典的β-catenin-獨(dú)立通路。

    經(jīng)典的Wnt通路可使β-catenin處于穩(wěn)定,并通過(guò)轉(zhuǎn)位使β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核。β-catenin由Catnnb1編碼,是一種重要的轉(zhuǎn)錄聯(lián)合激活劑,負(fù)責(zé)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄,以響應(yīng)Wnt信號(hào)的傳導(dǎo)。在經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中,β-catenin是通路中最為關(guān)鍵和核心的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,廣泛的分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜[7]。正常情況下,在未接觸配體的細(xì)胞中,β-catenin的細(xì)胞質(zhì)水平與β-catenin破壞復(fù)合體的相互作用保持在低水平。Wnt配體激活的通路由許多因素決定,包括特定的配體受體相互作用,不同的受體/共受體作用,或存在的細(xì)胞內(nèi)蛋白等共同調(diào)節(jié)β-catenin活性[8]。Wnt蛋白通過(guò)與Fzd受體復(fù)合體結(jié)合,使LRP受體復(fù)合體磷酸化。糖原合成酶激酶-3β(gsk-3β)和軸素蛋白(Axin)在配體受體復(fù)合體中被激活。這一復(fù)合物隨后可通過(guò)吸收的方式進(jìn)入多泡內(nèi)胚層,并直接作用于β-catenin,抑制其降解,以此達(dá)到胞質(zhì)內(nèi)β-catenin的穩(wěn)定和積累[9]。Jho等[10]的研究表明,穩(wěn)定的β-catenin通過(guò)轉(zhuǎn)位進(jìn)入到細(xì)胞核中,與高移動(dòng)性組(HMG)-型轉(zhuǎn)錄因子家族的淋巴增強(qiáng)因子/T細(xì)胞因子(Lef/Tcf)相互作用,激活處于抑制狀態(tài)的靶基因,從而刺激目標(biāo)基因進(jìn)行表達(dá)。

    3 Wnt信號(hào)通路與骨細(xì)胞

    3.1 Wnt信號(hào)與成骨細(xì)胞

    Wnt/β-catenin信號(hào)通路在整個(gè)骨骼的生長(zhǎng)、發(fā)育以及修復(fù)和重建過(guò)程中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。Maupin等[11]的實(shí)驗(yàn)證明Wnt信號(hào)在整個(gè)骨形成過(guò)程中成骨細(xì)胞的增殖分化和破骨細(xì)胞的抑制都需要β-catentin的參與。Chen等[12]的研究表明β-catenin可在調(diào)節(jié)骨形成的同時(shí)調(diào)節(jié)骨吸收,通過(guò)兩方面共同作用來(lái)控制骨量。β-catenin是骨形成的必要條件,并在成骨細(xì)胞分化的多個(gè)階段作用,以調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。在成骨細(xì)胞分化過(guò)程中,β-catenin發(fā)揮作用時(shí)作用的直接靶基因并沒(méi)有得到確定性的研究結(jié)果,但是β-catenin與Tcf1的結(jié)合已被證明可以直接刺激Runx2轉(zhuǎn)錄[13]。骨保護(hù)素(OPG)在Wnt通路過(guò)程中編碼一個(gè)抗破骨細(xì)胞因子,被認(rèn)為是β-catenin促進(jìn)成骨細(xì)胞分化時(shí)發(fā)揮作用的直接目標(biāo)[14]。雖然β-catenin在骨骼中的重要性已經(jīng)確立,但β-catenin獨(dú)立的Wnt信號(hào)對(duì)骨骼形成的作用正變得越來(lái)越清晰。多個(gè)Wnt蛋白可激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)的絲氨酸激酶,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨形成。增強(qiáng)或減弱小鼠mTORC1的一項(xiàng)遺傳研究進(jìn)一步證實(shí)了mTORC1對(duì)骨形成的刺激作用[15-16]。此外,Wnt激活mTORC2,以響應(yīng)機(jī)械負(fù)荷或抗硬化的中和抗體[17-18]。由于mTOR通路是營(yíng)養(yǎng)傳感和代謝調(diào)控的核心,Wnt信號(hào)已經(jīng)成為成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的重要機(jī)制。Hu等[19]發(fā)現(xiàn)Wnt3a可激活前成骨細(xì)胞和成熟的成骨細(xì)胞中的PI3K/AKT、ERK信號(hào)通路抑制細(xì)胞的凋亡促進(jìn)成骨。Wnt1、Wnt7b、Wnt10b、Wnt16等多個(gè)Wnts蛋白已被證明可以有效參與調(diào)節(jié)骨形成[5,15]。

    3.2 Wnt信號(hào)調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨轉(zhuǎn)化

    Wnt信號(hào)通路在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)向成骨細(xì)胞分化的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。關(guān)于BMSC的研究比較廣泛,BMSC是促進(jìn)骨和其他間充質(zhì)組織再生的多功能細(xì)胞,能保持其自我更新能力,并具有分化為骨組織的潛力,使它們成為臨床應(yīng)用修復(fù)或重建骨缺損的有吸引力的候選體[20]。BMSC向成骨細(xì)胞分化受到抑制的同時(shí),脂肪細(xì)胞的分化將會(huì)增多,這將導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。在促進(jìn)BMSC向成骨細(xì)胞的分化的同時(shí)抑制其向脂肪細(xì)胞的分化可有效減少骨吸收的同時(shí)促進(jìn)骨形成,可作為骨質(zhì)疏松的有效治療方法[21-22]。Wnt信號(hào)通路可促進(jìn)BMSC向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化,抑制其向脂肪細(xì)胞和破骨細(xì)胞等的分化。β-catenin的積聚也可促進(jìn)MSC的成骨分化。在小鼠BMSC中的基因編碼中敲除β-catentin基因,可導(dǎo)致成骨細(xì)胞分化缺失,進(jìn)而出現(xiàn)骨骼發(fā)育嚴(yán)重缺陷。Yu等[23]發(fā)現(xiàn)Wnt4通過(guò)Wnt通路抑制巨噬細(xì)胞和破骨前體細(xì)胞中TGFβ激活激酶1介導(dǎo)的NF-κB,抑制BMSC向成骨方向分化。

    最近,人類的外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)了Wnt1基因與早期發(fā)病的骨質(zhì)疏松癥和骨生成不全癥相關(guān)的多種突變密切相關(guān)[24]。與人類的研究結(jié)果一致,小鼠的基因研究已經(jīng)證實(shí)了Wnt信號(hào)與骨形成之間存在明顯的因果關(guān)系。在全球的成骨細(xì)胞研究中缺乏Lrp5的小鼠具有明顯的骨質(zhì)減少,而突變Lrp5等位基因的表達(dá)與人類的高骨質(zhì)量綜合征有關(guān),可明顯增加小鼠的骨質(zhì)量[25]。Maruyama等[26]研究發(fā)現(xiàn),靶向缺失Wnt配體的分泌的Gpr177,可明顯抑制小鼠的骨形成。值得注意的是,由于個(gè)體Wnt配體或Fzd受體缺失導(dǎo)致的骨表型比Gpr177敲除小鼠的骨質(zhì)表型要輕,這就說(shuō)明Wnt配體和Fzd受體之間存在顯著的功能冗余。這一觀點(diǎn)與成骨細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中表達(dá)多個(gè)Wnt配體的事實(shí)是一致的[27]。

    4 Wnt信號(hào)抑制蛋白在治療骨質(zhì)疏松的應(yīng)用

    4.1 糖原合成酶激酶-3β

    研究發(fā)現(xiàn)骨代謝過(guò)程中GSK-3β也是Wnt/β-catenin信號(hào)通路中的一個(gè)核心成員[28]。GSK-3β與Axin 、腺瘤息肉病桿菌(APC)和酪蛋白激酶1(CK1)共同形成復(fù)合體降解β-catenin。GSK-3β抑制劑可降低GSK-3β活性,減少GSK-3β對(duì)β-catenin 的降解,增加胞質(zhì)內(nèi)β-catenin積累和轉(zhuǎn)位,通過(guò)增強(qiáng)Runx2轉(zhuǎn)錄因子,促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨分化。GSK-3β抑制劑可作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨形成和骨代謝過(guò)程。El-Hoss等[29]通過(guò)與正常野生小鼠比較,存在GSK-3β基因缺陷的小鼠β-catenin和Runx2的水平明顯增強(qiáng),在受到嚴(yán)重骨損傷后骨的再生率增強(qiáng)。此外,GSK-3β抑制的小鼠,骨折愈合速度明顯增快,骨質(zhì)強(qiáng)度也得到增加。GSK-3β抑制劑的相關(guān)研究已證實(shí)能其能促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠的骨形成,增加骨量和促進(jìn)骨生物力學(xué)性能的恢復(fù)[30]。也有嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[31],GSK-3β受到抑制后破骨細(xì)胞的數(shù)量并沒(méi)有受到影響以及減少卵巢切除后小鼠骨誘發(fā)質(zhì)疏松的發(fā)生率。甚至在健康骨中抑制GSK-3β出現(xiàn)破骨細(xì)胞數(shù)目未受影響,或略有增加。這些報(bào)道表明GSK-3β抑制根據(jù)病理狀態(tài)對(duì)骨組織影響不盡相同。

    4.2 骨硬化蛋白

    骨硬化蛋白(SOST)主要表達(dá)于成熟的骨細(xì)胞中,是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的抑制因子,對(duì)骨形成活動(dòng)起抑制作用。Semenov等[32]發(fā)現(xiàn)SOST可與成骨細(xì)胞Lrp5/6的胞外域結(jié)合,從而競(jìng)爭(zhēng)性的抑制阻斷Lrp5/6與Wnt蛋白的結(jié)合,干擾其與Wnt蛋白的相互作用,使β-catenin蛋白在細(xì)胞質(zhì)中被GSK-3β降解,這樣β-catenin蛋白在細(xì)胞核內(nèi)與Tcf/Lcf的結(jié)合減少。以影響成骨細(xì)胞的分化和增殖,使成骨活動(dòng)受到影響。SOST單克隆抗體的應(yīng)用研究已在許多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行。Li等[33]通過(guò)對(duì)骨質(zhì)疏松小鼠造模后使用SOST單克隆抗體治療后與對(duì)照組相比骨膜及骨質(zhì)骨形成活動(dòng)明顯增強(qiáng),甚至較正常大鼠骨密度更高。目前逐步應(yīng)用于臨床試驗(yàn)[34]。

    4.3 Dickkopf1

    Dickkopf1(Dkk1)在Wnt信號(hào)通路中可抑制β-catenin蛋白表達(dá)從而抑制成骨細(xì)胞分化,并促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡。人類基因?qū)W研究發(fā)現(xiàn),Dkk1的基因變化與骨密度的變化存在明顯的相關(guān)性。Dkkl通過(guò)CRDl與LRP6結(jié)合,并抑制Wnt信號(hào)通路的激活,Dkkl與LRP6具有很高的親和力。同樣Dkkl可與兩個(gè)跨膜蛋白Kremenl/Kremen2結(jié)合,Kremen2、Dkkl及LRP6可形成復(fù)合物抑制Wnt/LRP信號(hào)通道[35]下調(diào)去卵巢鼠Dkk1表達(dá)會(huì)下降NF-κB受體活化因子配體的表達(dá),抑制破骨細(xì)胞分化,增加成骨細(xì)胞數(shù)量,出現(xiàn)骨量增加[36]。因雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松癥狀的小鼠,通過(guò)干擾RNA和抗Dkk1抗體治療后骨質(zhì)疏松癥狀可得到明顯改善[37]。Dkk1在骨質(zhì)疏松靶向治療方面存在著巨大的潛力,應(yīng)用于臨床治療中可發(fā)揮較大作用。

    5 總結(jié)與展望

    Wnt信號(hào)通路可通過(guò)多層面對(duì)骨生長(zhǎng)和重建等相關(guān)代謝產(chǎn)生影響,與骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)。通過(guò)對(duì)骨質(zhì)疏松發(fā)生過(guò)程中其通路相關(guān)蛋白表達(dá)的作用機(jī)理進(jìn)行的深入研究,可為骨質(zhì)疏松癥的治療以及其他骨代謝相關(guān)疾病有效治療的研究提供新的思路和方法。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Matsuoka K,Park KA,Ito M,et al. Osteoclast-derived complement component 3a stimulates osteoblast differentiation [J]. J Bone Miner Res,2014,29(7):1522-1530.

    [2] Tu X,Joeng KS,Nakayama KI,et al. Noncanonical Wnt signaling through G protein-Linked PKCdelta activation promotes bone formation [J]. Dev Cell,2007,12(1):113-127.

    [3] Zhong Z,Ethen NJ,Williams BO. WNT signaling in bone development and homeostasis [J]. Wiley Interdiscip Rev Dev Biol,2014,3(6):489-500.

    [4] Karner CM,Long F. Wnt signaling and cellular metabolism in osteoblasts [J]. Cell Mol Life Sci,2017,74(9):1649-1657.

    [5] Lu W,Yamamoto V,Ortega B,et al. Mammalian Ryk is a Wnt coreceptor required for stimulation of neurite outgrowth [J]. Cell,2004,119(1):97-108.

    [6] Wu X,Tu X,Joeng KS,et al. Rac1 activation controls nuclear localization of beta-catenin during canonical Wnt signaling [J]. Cell,2008,133(2):340-353

    [7] Valenta T,Hausmann G,Basler K. The many faces and functions of beta-catenin [J]. EMBO J,2012,31(12):2714-2736.

    [8] Van Amerongen R,F(xiàn)uerer C,Mizutani M,et al. Wnt5a can both activate and repress Wnt/beta-catenin signaling during mouse embryonic development [J]. Dev Biol,2012,369(1):101-114.

    [9] Taelman VF,Dobrowolski R,Plouhinec JL,et al. Wnt signaling requires sequestration of glycogen synthase kinase 3 inside multivesicular endosomes [J]. Cell,2010,143(7):1136-1148.

    [10] Jho EH,Zhang T,Domon C,et al. Wnt/beta-catenin/Tcf signaling induces the transcription of Axin2,a negative regulator of the signaling pathway [J]. Mol Cell Biol,2002,22(4):1172-1183.

    [11] Maupin KA,Droscha CJ,Williams BO. A comprehensive overview of skeletal phenotypes associated with alterations in Wnt/b-catenin signaling in humans and mice [J]. Bone Res,2013,1(1):27-71.

    [12] Chen J,Long F. Beta-catenin promotes bone formation and suppresses bone resorption in postnatal growing mice [J]. J Bone Miner Res,2013,28(5):1160-1169.

    [13] Song L,Dokas J,Neuendorf F,et al. Loss of wnt/beta-catenin signaling causes cell fate shift of preosteoblasts from osteoblasts to adipocytes [J]. J Bone Miner Res,2012, 27(11):2344-2358.

    [14] Witte F,Dokas J,Neuendorf F,et al. Comprehensive expression analysis of all Wnt genes and their major secreted antagonists during mouse limb development and cartilage differentiation [J]. Gene Expr Patterns,2009,9(4):215-223.

    [15] Chen J,Tu X,Esen E,et al. Wnt7v promotes bone formation in part through mTORC1 [J]. PLoS Genet,2014,10(1):e1 004 145.

    [16] Chen J,Long F. mTORC1 signaling promotes osteoblast differentiation from preosteoblasts [J]. PLoS One,2015, 10(6):e0 130 627.

    [17] Sun W,Shi Y,Lee WC,et al. Rictor is required for optimal bone accrual in response to anti-sclerostin therapy in the mouse [J]. Bone,2016,85:1-8.

    [18] Chen J,Shi Y,Lee WC,et al. mTORC2 signaling promotes skeletal growth and bone formation in mice [J]. J Bone Miner Res,2015,30(2):369-378.

    [19] Hu H,Hilton MJ,Tu X,et al. Sequential roles of hedgehog and Wnt signaling in osteoblast development [J]. Development,2005,132(1):49-60.

    [20] Fischer J,Aulmann A,Dexheimer V,et al. Intermittent PTHrP(1-34) exposure augments chondrogenesis and reduces hypertrophy of mesenchymal stromal cells [J]. Stem Cells Dev,2014,23(20):2513-2523.

    [21] Kim M,Lee YJ,Jee SC,et al. Anti-adipogenic effects of sesamol on human mesenchymal stem cells [J]. Biochem Biophys Res Commun,2016,469(1):49-54.

    [22] An Q,Wu D,Ma Y,et al. Suppression of Evi1 promotes the osteogenic differentiation and inhibits the adipogenic differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in vitro [J]. Int J Mol Med,2015,36(6):1615-1622.

    [23] Yu B,Chang J,Liu Y,et al. Wnt4 signaling prevents skeletal aging and inflammation by inhibiting nuclear factor-κB [J]. Nat Med,2014,20(9):1009-1017.

    [24] Fahiminiya S,Majewski J,Mort J,et al. Mutations in Wnt1 are a cause of osteogenesis imperfecta[J]. J Med Genet,2013,50(5):345-348.

    [25] Riddle RC, Diegel CR,Leslie JM,et al. Lrp5 and Lrp6 exert overlapping functions in osteoblasts during postnatal bone acquisition [J]. PLoS One,2013,8(5):e63 323.

    [26] Maruyama T,Jiang M,Hsu W. Gpr177,a novel locus for bone mineral density and osteoporosis, regulates osteogenesis and chondrogenesis in skeletal development [J]. J Bone Miner Res,2013,28(5):1150-1159.

    [27] Witte F ,Dokas J,Neuendorf F,et al. Comprehensive expression analysis of all Wnt genes and their major secreted antagonists during mouse limb development and cartilage differentiation [J]. Gene Expr Patterns,2009,9(4):215-223.

    [28] Jin N,Yin X,Yu D,et al. Truncation and activation of GSK-3beta by calpain I: a molecular mechanism links to tau hyperphosphorylation in Alzheimer's disease [J]. Scientific reports,2015,5:81-87.

    [29] El-Hoss J,Arabian A,Dedhar S,et al. Inactivation of the integrin-linked kinase(ILK)in osteoblasts increases mineralization [J]. Gene,2014,533(1):246-252.

    [30] Yun SI,Yoon HY,Jeong SY,et al. Glucocorticoid induces apoptosis of osteoblast cells through the activation of glycogen synthase kinase 3beta [J]. J Bone Miner Metab,2009,27(2):140-148.

    [31] Zahoor M,Cha PH,Min do S,et al. Indirubin-3′-oxime reverses bone loss in ovariectomized and hindlimb-unloaded mice via activation of the Wnt/β-catenin signaling [J]. J Bone Miner Res,2014,29(5):1196-1205.

    [32] Semenov M,Tamai K,He X. SOST is a ligand for LRP5/LRP6 and a Wnt signaling inhibitor[J]. J Biol Chem,2005,280(29):26 770-26 775.

    [33] Li X,Ominsky MS,Warmington KS,et al.Sclerostin antibody treatment increases bone formation,bone mass,and bone strength in a rat model of postmenopausal osteoporosis [J]. J Bone Miner Res,2009,24(4):578-588.

    [34] Arti DS,Dolores S,E Michael L. Sclerostin inhibition:a novel therapeutic approach in the treatment of osteoporosis [J]. Int J Women's Health,2015,7:565-580.

    [35] Mao B,Wu W,Davidson G,et al. Kremen proteins are Dickkopf receptors that regulate Wnt/bets—catenin signaling [J]. Nature,2002,417(6889):664-667.

    [36] Wang FS,Ko JY,Lin Cl,et al. Knocking down dickkopf-1 alleviates estrogen deficiency induction of bone loss.A histormorphological study in ovaricetomized rats [J]. Bone,2007,40(2):485-492.

    [37] Glantschnig H,Scott K,Hampton R,et al. A rate-limiting role for dickkopf-1 in bone formation and the remediation of bone loss in mouse and primate models of postmenopausal osteoporosis by an experimental therapeutic antibody [J]. J Pharmacol Exp Ther,2011,338(2):568-578.

    (收稿日期:2018-01-04 本文編輯:李岳澤)

    猜你喜歡
    骨質(zhì)疏松骨細(xì)胞綜述
    調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能的相關(guān)信號(hào)分子的研究進(jìn)展
    骨細(xì)胞在正畸牙移動(dòng)骨重塑中作用的研究進(jìn)展
    SEBS改性瀝青綜述
    NBA新賽季綜述
    細(xì)胞因子促進(jìn)骨折愈合及中藥對(duì)骨生長(zhǎng)因子的作用研究進(jìn)展
    圍絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的病因分析及防治
    JOURNAL OF FUNCTIONAL POLYMERS
    老年骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素及臨床護(hù)理對(duì)策
    骨細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對(duì)骨形成和骨吸收的影響
    綜述
    两性夫妻黄色片| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 高清在线国产一区| 少妇人妻久久综合中文| 免费不卡黄色视频| a级毛片在线看网站| 交换朋友夫妻互换小说| 最近最新中文字幕大全免费视频| 男女免费视频国产| 国产黄频视频在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 午夜福利在线观看吧| 亚洲黑人精品在线| 亚洲av日韩在线播放| 欧美激情高清一区二区三区| 国产一区二区激情短视频 | 嫩草影视91久久| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美xxⅹ黑人| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久国产一级毛片高清牌| 少妇精品久久久久久久| 一区二区三区四区激情视频| 午夜激情久久久久久久| 最近最新免费中文字幕在线| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产真人三级小视频在线观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 大码成人一级视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产欧美亚洲国产| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 无遮挡黄片免费观看| 男人舔女人的私密视频| 丁香六月天网| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲欧美激情在线| 一级毛片精品| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 中文字幕av电影在线播放| 无限看片的www在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久 成人 亚洲| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲av国产av综合av卡| 免费观看人在逋| 在线精品无人区一区二区三| 午夜影院在线不卡| 成人av一区二区三区在线看 | 成年美女黄网站色视频大全免费| 男女床上黄色一级片免费看| 考比视频在线观看| 免费少妇av软件| 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 九色亚洲精品在线播放| 国产精品一区二区精品视频观看| 又黄又粗又硬又大视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产精品欧美亚洲77777| a在线观看视频网站| 亚洲av电影在线进入| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产三级黄色录像| 久热这里只有精品99| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 涩涩av久久男人的天堂| 一区福利在线观看| 欧美午夜高清在线| 久久毛片免费看一区二区三区| 午夜福利免费观看在线| 美女大奶头黄色视频| 大陆偷拍与自拍| 十八禁网站免费在线| 亚洲精品一二三| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 在线观看www视频免费| 一边摸一边做爽爽视频免费| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久热在线av| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产男人的电影天堂91| bbb黄色大片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲九九香蕉| 99国产综合亚洲精品| 欧美激情高清一区二区三区| 丝袜美腿诱惑在线| 中文字幕人妻丝袜制服| 99国产精品免费福利视频| 蜜桃在线观看..| 午夜福利一区二区在线看| avwww免费| av在线app专区| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久国产精品影院| 久热爱精品视频在线9| 人妻人人澡人人爽人人| 男男h啪啪无遮挡| 丰满少妇做爰视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 淫妇啪啪啪对白视频 | 国产一区二区 视频在线| 亚洲欧洲日产国产| 欧美少妇被猛烈插入视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | h视频一区二区三区| 精品国产一区二区三区四区第35| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲伊人色综图| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 999久久久国产精品视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 悠悠久久av| 黄色 视频免费看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 一级a爱视频在线免费观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 色婷婷久久久亚洲欧美| 美女国产高潮福利片在线看| 一级黄色大片毛片| 国产亚洲一区二区精品| 另类精品久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲专区中文字幕在线| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲精品一区蜜桃| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 一个人免费看片子| 麻豆国产av国片精品| 亚洲熟女精品中文字幕| 久久久国产成人免费| 桃红色精品国产亚洲av| 男女下面插进去视频免费观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 国产黄频视频在线观看| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产精品 国内视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 成人手机av| bbb黄色大片| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产激情久久老熟女| 我的亚洲天堂| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 好男人电影高清在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产激情久久老熟女| 亚洲avbb在线观看| 国产淫语在线视频| 99久久精品国产亚洲精品| 久久久久网色| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲欧美一区二区三区久久| av在线播放精品| 一本综合久久免费| 国产精品成人在线| 亚洲九九香蕉| 69av精品久久久久久 | 最近最新免费中文字幕在线| 十八禁人妻一区二区| 亚洲黑人精品在线| 男人操女人黄网站| 热99re8久久精品国产| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美精品一区二区免费开放| 性色av乱码一区二区三区2| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品一区二区在线不卡| 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产av国产精品国产| 久久久久久免费高清国产稀缺| 高清视频免费观看一区二区| 成人国语在线视频| 亚洲精品在线美女| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产一区二区 视频在线| 少妇粗大呻吟视频| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲精品av麻豆狂野| 99热网站在线观看| 欧美日韩av久久| 午夜福利,免费看| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品熟女久久久久浪| 久久毛片免费看一区二区三区| 波多野结衣一区麻豆| 9191精品国产免费久久| 1024香蕉在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 国产区一区二久久| 久热爱精品视频在线9| 捣出白浆h1v1| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜两性在线视频| 香蕉丝袜av| 正在播放国产对白刺激| av在线app专区| 老鸭窝网址在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产在线观看jvid| 青草久久国产| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲国产看品久久| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲国产精品一区三区| 一区二区三区激情视频| 色94色欧美一区二区| 大片电影免费在线观看免费| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲精品久久午夜乱码| 午夜免费观看性视频| 国产成人av教育| 国产精品一区二区精品视频观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产高清videossex| 男人舔女人的私密视频| 国产黄色免费在线视频| 成年人午夜在线观看视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 夫妻午夜视频| 亚洲成人免费av在线播放| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久久久精品人妻al黑| 男女国产视频网站| 国产精品久久久av美女十八| 视频区图区小说| 欧美精品亚洲一区二区| 精品国产乱码久久久久久男人| 伦理电影免费视频| 啦啦啦免费观看视频1| 波多野结衣一区麻豆| 美女国产高潮福利片在线看| 99精国产麻豆久久婷婷| 一区二区三区四区激情视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久国产一区二区| 国产成人欧美| a级毛片在线看网站| 91精品伊人久久大香线蕉| 两个人免费观看高清视频| 亚洲国产av影院在线观看| 秋霞在线观看毛片| 老鸭窝网址在线观看| 黑人操中国人逼视频| 亚洲成人国产一区在线观看| 大片电影免费在线观看免费| 国产一区有黄有色的免费视频| 波多野结衣一区麻豆| 黄色视频在线播放观看不卡| 91av网站免费观看| 满18在线观看网站| 又黄又粗又硬又大视频| 视频区欧美日本亚洲| 欧美精品av麻豆av| 好男人电影高清在线观看| 国产91精品成人一区二区三区 | 国产日韩一区二区三区精品不卡| 精品少妇内射三级| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产一区有黄有色的免费视频| 久久99一区二区三区| 精品久久蜜臀av无| www日本在线高清视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲欧美清纯卡通| 18禁观看日本| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 美女大奶头黄色视频| 国产精品欧美亚洲77777| 91老司机精品| 一二三四在线观看免费中文在| 国产91精品成人一区二区三区 | 精品国产乱码久久久久久小说| 少妇的丰满在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 不卡av一区二区三区| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲黑人精品在线| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲精品国产区一区二| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 天堂中文最新版在线下载| 高清黄色对白视频在线免费看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产老妇伦熟女老妇高清| 老熟妇仑乱视频hdxx| 五月开心婷婷网| 极品人妻少妇av视频| 高清欧美精品videossex| av天堂在线播放| 色94色欧美一区二区| 亚洲精品乱久久久久久| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲熟女精品中文字幕| 2018国产大陆天天弄谢| 国产亚洲一区二区精品| av有码第一页| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美日韩av久久| 午夜免费观看性视频| 一区在线观看完整版| 老司机影院成人| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产成人精品无人区| 欧美精品av麻豆av| 欧美日韩精品网址| 91成人精品电影| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产精品偷伦视频观看了| 青草久久国产| 精品久久蜜臀av无| 日韩一区二区三区影片| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲天堂av无毛| 99久久综合免费| 涩涩av久久男人的天堂| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲专区中文字幕在线| 中文字幕人妻熟女乱码| 悠悠久久av| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久国产精品影院| 1024视频免费在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久国产精品影院| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲成人免费电影在线观看| 两性夫妻黄色片| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 大型av网站在线播放| 亚洲欧美一区二区三区久久| 香蕉丝袜av| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久久水蜜桃国产精品网| 午夜免费鲁丝| 久久中文看片网| www.熟女人妻精品国产| 欧美黑人精品巨大| √禁漫天堂资源中文www| 午夜福利乱码中文字幕| 免费av中文字幕在线| 久热这里只有精品99| 精品欧美一区二区三区在线| avwww免费| 欧美一级毛片孕妇| 国产真人三级小视频在线观看| 女人精品久久久久毛片| 新久久久久国产一级毛片| 色婷婷av一区二区三区视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲免费av在线视频| 国产精品影院久久| 日本一区二区免费在线视频| 成人国产一区最新在线观看| 国产麻豆69| 自线自在国产av| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 999久久久国产精品视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲精品一区蜜桃| e午夜精品久久久久久久| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产成人av教育| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲成人免费av在线播放| 在线av久久热| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久久久精品国产欧美久久久 | 国产精品偷伦视频观看了| 一区二区三区激情视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲精品国产av蜜桃| 人人妻人人澡人人看| 国产精品影院久久| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 大码成人一级视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 中文字幕最新亚洲高清| 捣出白浆h1v1| 9191精品国产免费久久| 51午夜福利影视在线观看| 一本久久精品| 亚洲七黄色美女视频| 五月天丁香电影| 永久免费av网站大全| a级毛片黄视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲专区国产一区二区| 欧美日韩视频精品一区| 好男人电影高清在线观看| 99热网站在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 91大片在线观看| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 99国产精品一区二区三区| 国产福利在线免费观看视频| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲美女黄色视频免费看| 少妇粗大呻吟视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 男女午夜视频在线观看| 大码成人一级视频| 欧美午夜高清在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 日韩有码中文字幕| 午夜免费成人在线视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 久久人妻福利社区极品人妻图片| 热99国产精品久久久久久7| 69av精品久久久久久 | 国产精品香港三级国产av潘金莲| 高清在线国产一区| 亚洲国产日韩一区二区| 亚洲av成人一区二区三| 国产成人精品无人区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 美女主播在线视频| 99久久人妻综合| 国产97色在线日韩免费| 99精品久久久久人妻精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 国产一区二区在线观看av| 日本91视频免费播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 热99久久久久精品小说推荐| av在线播放精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 水蜜桃什么品种好| 69精品国产乱码久久久| 新久久久久国产一级毛片| av网站在线播放免费| 午夜福利乱码中文字幕| xxxhd国产人妻xxx| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 国产免费一区二区三区四区乱码| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产亚洲av高清不卡| 后天国语完整版免费观看| 乱人伦中国视频| 99久久精品国产亚洲精品| 美女午夜性视频免费| 久久影院123| 亚洲精品美女久久av网站| 在线观看舔阴道视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 日韩一区二区三区影片| 日本wwww免费看| 男女无遮挡免费网站观看| 搡老乐熟女国产| 五月开心婷婷网| 热99国产精品久久久久久7| 十八禁人妻一区二区| 成年av动漫网址| 777米奇影视久久| 国产不卡av网站在线观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 精品福利观看| 欧美日韩视频精品一区| 少妇精品久久久久久久| 久久ye,这里只有精品| 亚洲中文av在线| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 一级片免费观看大全| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 精品国产一区二区久久| 国产淫语在线视频| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 免费少妇av软件| 国产精品一区二区在线不卡| 免费高清在线观看日韩| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 午夜两性在线视频| 青草久久国产| 黄色 视频免费看| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲成人免费电影在线观看| 男女边摸边吃奶| 欧美精品啪啪一区二区三区 | 欧美另类一区| av欧美777| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 一区福利在线观看| 老司机福利观看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产精品免费大片| tube8黄色片| 中文字幕色久视频| 无遮挡黄片免费观看| 桃花免费在线播放| 另类亚洲欧美激情| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 亚洲av成人一区二区三| 1024视频免费在线观看| 国产精品影院久久| av天堂久久9| 国产成人精品在线电影| 亚洲精品第二区| 午夜精品久久久久久毛片777| 午夜福利视频在线观看免费| 国产精品一区二区免费欧美 | 亚洲中文字幕日韩| 在线av久久热| 91精品三级在线观看| 久久精品国产综合久久久| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 老熟女久久久| 亚洲av男天堂| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产成人免费观看mmmm| av天堂在线播放| av网站在线播放免费| 亚洲第一青青草原| 在线观看免费高清a一片| 俄罗斯特黄特色一大片| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产成人精品无人区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 日韩有码中文字幕| 12—13女人毛片做爰片一| 男人添女人高潮全过程视频| 色婷婷av一区二区三区视频| 啦啦啦免费观看视频1| www.熟女人妻精品国产| 十八禁网站网址无遮挡| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产成人精品在线电影| 女性被躁到高潮视频| 国产黄频视频在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲天堂av无毛| 无遮挡黄片免费观看| 搡老乐熟女国产| 美女高潮到喷水免费观看| 五月天丁香电影| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲伊人久久精品综合| 在线观看一区二区三区激情| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 大香蕉久久网| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产免费福利视频在线观看| a级毛片黄视频| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲精品第二区| 欧美日韩视频精品一区| 国产精品影院久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| 宅男免费午夜| 久久久久久久精品精品| 亚洲人成77777在线视频| 国产亚洲精品一区二区www | 亚洲精品国产区一区二| 国产国语露脸激情在线看| 日韩欧美国产一区二区入口| 中文字幕色久视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久精品国产综合久久久| 99国产精品一区二区蜜桃av | 久久人人爽人人片av| 国产区一区二久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 婷婷成人精品国产| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产精品免费大片| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 欧美黑人精品巨大| 一级毛片电影观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 精品少妇久久久久久888优播| 久久久国产精品麻豆| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 天堂俺去俺来也www色官网| 国产一区二区在线观看av| 高清视频免费观看一区二区| 曰老女人黄片| 桃花免费在线播放| 岛国毛片在线播放| 久久国产精品影院| 777米奇影视久久| 老司机影院毛片| 超碰97精品在线观看| 亚洲avbb在线观看|