吉非替尼與含鉑類化療聯(lián)合時序?qū)GFR突變型肺腺癌患者的臨床療效對比

陳越平

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，統(tǒng)計資料顯示，全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤第一位[1]。近年來，我國肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，2016年統(tǒng)計顯示，肺癌在我國男性和女性的患病率分別居惡性腫瘤第2位和第4位[2]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌患者的80%，且75%的NSCLC確診時已處于晚期，患者5年生存率<15%[3]。一直以來，NSCLC的一線治療主要是以鉑類聯(lián)合其他藥物的化療方案為主，但其治療有效率僅為20%～35%，中位生存期為10～12個月，已達到平臺期[4]。隨著腫瘤分子生物學發(fā)展，小分子靶向藥物吉非替尼的出現(xiàn)，給晚期NSCLC的治療帶來了新的突破[5]，關于靶向治療和傳統(tǒng)化療方案治療的優(yōu)劣逐漸受到人們重視。因此，本文研究吉非替尼序貫MP方案和MP序貫吉非替尼方案治療EGFR突變型肺腺癌患者的臨床療效和安全，以期為晚期肺腺癌的治療提供參考。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選取2013年3月至2014年3月期間，就診于我院腫瘤科的126例初治的晚期肺腺癌患者。所有患者均經(jīng)病理學確診，其中男性76例，女性50例，年齡18～78歲，平均年齡(61.4±12.3)歲；33例吸煙，93例不吸煙。46例有高血壓、高血脂等慢性病史，80例無慢性病史。50例伴腦轉(zhuǎn)移，76例未伴腦轉(zhuǎn)移。

1.2　納入及退組標準

納入標準：①年齡>18歲；晚期(ⅢB、Ⅳ)肺腺癌患者；②存在EGFR基因敏感突變者；③既往未接受過其他任何抗腫瘤治療者；④按RECIST療效評價標準，存在可評價病灶者；⑤心電圖、血常規(guī)、肝腎功能正常者；⑥ECOG-PS(生活質(zhì)量)評分為0～2分者。

退組標準：①疾病進展；②出現(xiàn)嚴重Ⅲ～Ⅳ級不良反應，患者不能耐受；③其他任何原因?qū)е虏荒芡瓿芍委熡媱澱摺?/p>

1.3　分組及用藥方法

所有患者分為吉非替尼序貫培美曲塞+順鉑(Gef+MP)組、培美曲塞+順鉑序貫吉非替尼(MP+Gef)組。Gef+MP組：開始空腹口服吉非替尼250 mg，1次/天，每4周為1個周期，最多6個周期；然后進行4周期培美曲塞+順鉑化療，第1天，培美曲塞500 mg/m2，順鉑AUC=5。

MP+Gef組：第1天，培美曲塞500 mg/m2，順鉑AUC=5，第5～21天口服吉非替尼250 mg/d，每4周為1個周期，最多6個周期，然后每4周進行一次培美曲塞單藥聯(lián)合口服吉非替尼維持治療。

患者每周期化療結束，下一周期化療開始前化驗血常規(guī)、肝腎功能、尿便常規(guī)、心電圖和心臟彩超以評估不同方案的血液學毒性、肝腎毒性和心臟毒性等。若患者出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制或肝腎損傷，則給予對癥治療，重新進行化療前評估后再開始下一周期化療。

1.4　療效評價標準

2組患者均在接受3個周期治療后，依據(jù)RECIST實體瘤近期療效評價標準進行療效評價，包括完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(part remission,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)、進展(progressive disease,PD)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織化療不良反應分級標準記錄每位患者每周期不良反應情況，最終采用患者在所有周期評估中最嚴重的分級進行數(shù)據(jù)分析，對比不同化療方案的不良反應。

1.5　療效觀察指標

通過對比2組患者ORR、DCR，評價2組化療方案的近期療效。ORR根據(jù)CR+PR計算。DCR根據(jù)CR+PR+SD計算。通過隨訪，統(tǒng)計患者3年PFS，評價患者遠期療效。PFS是指患者確診至疾病第一次進展或死亡時間。

1.6　統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理，藥物療效和不良反應等數(shù)據(jù)的組間比較，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法?；颊呱媲闆r采用Kaplan-Meier方法分析，用Long Rank檢驗比較生存率。所得數(shù)據(jù)以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1　2組患者一般臨床資料對比

Gef+MP組患者65例，MP+Gef組患者61例。2組患者性別、年齡、吸煙史等一般臨床資料相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有臨床可比性，見表1。

表1　2組患者一般臨床資料對比(例，%)

2.2　近期療效

Gef+MP組患者中位化療周期為5周期，CR 4例，PR 35例，SD 8例，PD 18例，ORR為60.00%，DCR為72.31%；MP+Gef組患者中位化療周期為7周，CR 10例，PR 38例，SD 7例，PD 6例，ORR為78.69%，DCR為90.16%。MP+Gef組ORR顯著高于Gef+MP組(χ2=5.143,P=0.023);DCR顯著高于Gef+MP組(χ2=6.507，P=0.011)。

2.3　遠期療效

所有患者均得到隨訪，Gef+MP組中位PFS為9.9個月(95% CI：6.819～7.781)，MP+Gef組中位PFS為18.9個月(95% CI：15.729～22.071)。2組中位PFS經(jīng)Long-Rank檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(t=94.218,P<0.05)。見圖1。

圖1　2組患者PFS曲線

2.4　不良反應

Gef+MP組的主要不良反應(≥30%)包括肝功能障礙、皮疹、貧血、惡心、腹瀉和疲勞，其中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級肝功能障礙2例、Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少1例、Ⅲ～Ⅳ級惡心1例、Ⅲ～Ⅳ級疲勞2例；MP+Gef組的主要不良反應(≥30%)包括皮疹、貧血、惡心、腹瀉和疲勞，其中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級肝功能障礙1例、Ⅲ～Ⅳ級疲勞1例。MP+Gef組的惡心、腹瀉、疲勞、嘔吐不良反應的發(fā)生率顯著低于Gef+MP組(P<0.05)，其他不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

3　討論

中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(2016年版)中認為晚期NSCLC的治療原則應以全身治療為主的綜合治療，以最大程度地延長患者生存時間、控制疾病進展程度、提高患者生活質(zhì)量[6]。

目前，含鉑類兩藥聯(lián)合化療是NSCLC標準的一線治療方法，主要包括長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇類和培美曲塞[7]。培美曲塞是一種新的多靶位葉酸拮抗劑，可以通過對核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制，多途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抑制腫瘤生長的作用[8]。2008年的JMDB研究顯示，培美曲塞一線治療，可以顯著改善非鱗癌的總生存期，而吉西他濱可以顯著改善鱗癌患者的總生存期[9]。同時，晚期肺腺癌的二線和維持治療的JMEI和JMEN研究中，培美曲塞也顯示出良好的療效[10]。周娟等[11]對比研究了培美曲塞聯(lián)合鉑類與多西他賽聯(lián)合鉑類對晚期肺腺癌的療效，結果顯示2種方案的療效相當，但培美曲塞的不良反應發(fā)生率顯著低于多西他賽。因此，培美曲塞于2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于肺腺癌的一線治療。于2014年被國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準用于晚期非鱗癌NSCLC的治療。

表2　2組患者不良反應發(fā)生情況對比(例，%)

EGFR是目前研究最充分的分子靶點，亞洲及我國的EGFR基因突變率顯著高于白種人，分別為51.4%和50.2%[12]。EGFR通過與配體相互作用，促進EGFR同源二聚體或異聚體形成，以及激活細胞內(nèi)激酶部位及后續(xù)受體C羧基端尾ATP依賴性交互自身磷酸化，激活PI3K/AKT、STAT和RAS/RAF/MEK信號通路，抑制腫瘤細胞生長和促進腫瘤細胞凋亡[13]。吉非替尼(Gefitnib)是第一代EGFR抑制劑，可以競爭性地與細胞內(nèi)EGFR-TK催化區(qū)域的鎂-三磷酸腺苷結合位點，阻斷蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，進而阻斷EGFR信號傳導通路，同時還可以抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤細胞血管生成，最終導致腫瘤細胞的凋亡[14]。目前，國際多項臨床試驗證實了吉非替尼作為一線、二線用藥，可以顯著改善患者客觀緩解率、生存期和生存率。付娟等[15]研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼不良反應較輕，對于體能狀況較差的晚期肺腺癌患者，仍具有一定優(yōu)勢。

本文研究發(fā)現(xiàn)，MP+Gef組ORR和DCR顯著高于Gef+MP組(78.69% vs 60.00%，P<0.05；90.16% vs 72.31%，P<0.05)。MP+Gef組中位PFS顯著高于Gef+MP組(18.9 vs 9.9，P<0.05)。MP+Gef組的近期療效和遠期療效均較Gef+MP組顯著改善，可能與吉非替尼與MP化療藥物對細胞周期的影響有關。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKIs主要引起細胞周期阻滯于G1期，培美曲塞主要作用于細胞周期S期，AC化療聯(lián)合吉非替尼，可以協(xié)同作用，起到對腫瘤細胞的殺傷作用[16]。吳敏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼可以通過誘導細胞凋亡和下調(diào)磷酸化AKT蛋白表達，對PC9/GR細胞凋亡起到協(xié)同促進作用。

本文研究還發(fā)現(xiàn)，MP+Gef組不良反應較輕，惡心、腹瀉、疲勞、嘔吐不良反應的發(fā)生率顯著低于Gef+MP組(P<0.05)。

綜上所述，培美曲塞+順鉑序貫吉非替尼對于EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者治療，可以顯著改善患者腫瘤控制率，提高患者生存率，且不良反應較輕且少。