Ki-67表達(dá)對(duì)不同分子分型局部晚期乳腺癌新輔助化療效果預(yù)測(cè)研究

白曉蓉，楊碎勝，高 晨

（甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030）

乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，嚴(yán)重威脅女性健康。臨床分期為IIB、IIIA、IIIB、IIIC期的乳腺癌為局部晚期乳腺癌，是乳腺癌治療中最棘手的問題。新輔助化療（NAC）既可有效縮小腫瘤，降低腫瘤分期，提高保乳率；還可抑制微小轉(zhuǎn)移灶，減少?gòu)?fù)發(fā)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，新輔助化療后乳腺癌原發(fā)灶達(dá)到病理完全緩解的患者長(zhǎng)期生存率顯著提高。但最佳化療方案的有效率也僅80%左右，部分化療無效者也可能因此失去手術(shù)時(shí)機(jī)。故尋找能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)化療效果的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定個(gè)性化化療方案非常重要。

本研究分析4種亞型乳腺癌患者的Ki-67表達(dá)情況，探討其與局部晚期乳腺癌新輔助化療效果之間的關(guān)系，以期為新輔助化療藥物選擇及個(gè)體化治療提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2014年6月至2016年12月在甘肅省腫瘤醫(yī)院乳腺科就診的局部晚期乳腺癌患者293例，化療前均行乳腺腫塊空芯針穿刺活檢（CNB），獲得病理診斷。對(duì)合并腋窩淋巴結(jié)腫大者，同時(shí)行FNA檢查。以乳腺超聲、鉬靶檢查測(cè)量原發(fā)腫瘤以及腋窩淋巴結(jié)大小，判斷化療前臨床分期。專人檢測(cè)化療前后雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、CerbB-2及Ki-67水平。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 TAC 方案：TXT 75 mg/m2，iv gtt d1，q3w；EPI 75 mg/m2iv gtt d1，q3w；CTX 500 mg/m2，iv gtt d1，q3w。

FEC方案：EPI 75～100 mg/m2，ivgtt d1，q3w；CTX 500 mg/m2，iv gtt d1，q3w；5-Fu 500 mg/m2，iv gtt d1，q3w。

EC-T 方案：EPI 75～100 mg/m2，ivgtt d1，q3w；CTX600 mg/m2，q3w；TXT 75～100 mg/m2，q3w。

化療兩周期后評(píng)價(jià)效果，有效者堅(jiān)持化療4周期后手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)實(shí)施該化療方案；無效者更換方案，退出研究。

1.2.2 免疫組化法 化療前以空芯針穿刺獲取乳腺腫瘤組織，利用免疫組化技術(shù)檢測(cè)生物學(xué)標(biāo)志物。

結(jié)果判斷：參照美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）和美國(guó)病理醫(yī)師協(xié)會(huì)（CAP）于2010年10月聯(lián)合發(fā)布的《乳腺癌雌激素/孕激素受體免疫組化檢測(cè)指南》。雌激素受體（ER）與孕激素受體（PR）表達(dá)于細(xì)胞核。免疫組化檢測(cè)時(shí)，若細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性反應(yīng)，陽性細(xì)胞比例≥1%判定為ER和PR陽性表達(dá)，否則為陰性。2013年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議提出的標(biāo)準(zhǔn)，將Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)＜14%判定為低表達(dá)，陽性細(xì)胞數(shù)≥30%判定為高表達(dá)，其中將陽性細(xì)胞＞30%、14%～30%、＜14%分別判定為強(qiáng)陽性（+++）、陽性（++）、弱陽性（+）3個(gè)等級(jí)[1]。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床標(biāo)準(zhǔn)和影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)將化療效果分為4級(jí)：完全緩解（CR）：臨床檢查腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑與其最大垂直直徑的乘積減少＞50%；疾病穩(wěn)定（SD）：兩徑乘積減少＜50%，或增加＜25%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最長(zhǎng)徑增大超過原來的20%，或出現(xiàn)新病灶。

（2）病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。分為病理完全緩解（pCR）和非病理完全緩解（非pCR）兩類。病理完全緩解（pCR）的標(biāo)準(zhǔn)為病理檢查無浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞和原位癌細(xì)胞殘留。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果（見表1）

表1 乳腺癌患者分子分型與Ki-67表達(dá)率的關(guān)系[n（%）]

比較不同分子分型局部晚期乳腺癌患者Ki-67表達(dá)率的差異。結(jié)果顯示，Luminal A型組和Luminal B型組Ki-67表達(dá)率無顯著性差異，而basal-like型組、Luminal B型（HER2+型）組和HER2+/ER-型組Ki-67表達(dá)率具有顯著性差異。對(duì)同一Ki-67表達(dá)率中各分子分型乳腺癌的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，尚未得出各分子分型具有顯著性差異的結(jié)論。

3 結(jié)論

增殖失控是惡性腫瘤細(xì)胞的基本特征，其活躍程度對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生重要影響。Ki-67作為增殖細(xì)胞表達(dá)的核抗原，是評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)之一，可反映腫瘤細(xì)胞的增殖速率。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，Ki-67可作為乳腺癌預(yù)后及治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但亦有學(xué)者對(duì)此持相反意見[2]。由于標(biāo)本制作程序、Ki-67表達(dá)陽性率計(jì)算和評(píng)估方法及臨界值界定等尚未達(dá)成統(tǒng)一，Ki-67的臨床應(yīng)用存在一定困難。盡管如此，2009年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議仍將Ki-67連同ER、PR、CerbB-2共同列為乳腺癌亞型分型的依據(jù)，以指導(dǎo)乳腺癌臨床治療及預(yù)后判斷[1]。Wiesner等[3]報(bào)道，Ki-67表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后因素（如ER、PR、CerbB-2、患者年齡、腫瘤分級(jí)等）相關(guān)，且Ki-67高表達(dá)（≥20%）乳腺癌患者生存率較低，但與DFS無相關(guān)性。近年來乳腺癌治療日趨個(gè)體化，大量患者得益于精準(zhǔn)治療。關(guān)于Ki-67表達(dá)與乳腺癌分子分型之間的關(guān)系，不同研究有不同結(jié)論。Niikura等[4]研究了包括 971例 ER（＋）CerbB-2（－）亞型的 1 331例原發(fā)性乳腺癌患者，探討Ki-67表達(dá)陽性率與無復(fù)發(fā)生存率、無進(jìn)展生存率的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)ER（＋）CerbB-2（－）、ER（＋）CerbB-2（＋）、ER（－）CerbB-2（－）及 ER（－）CerbB-2（＋）4 種乳腺癌亞型中，Ki-67只對(duì)ER（＋）CerbB-2（－）亞型的預(yù)后判斷有價(jià)值，與其他亞型關(guān)系不密切。關(guān)于Ki-67的研究層出不窮，而其對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)作用也逐漸被重視。

本研究表明，不同分子分型乳腺癌患者的Ki-67表達(dá)率無顯著性差異，但basal-like型組、Luminal B型（HER2+型）組和HER2+/ER-型組的Ki-67表達(dá)率具有顯著性差異，提醒我們?cè)谶x擇新輔助化療方案時(shí)，對(duì)于HER2+或basal-like型乳腺癌患者而言，Ki-67表達(dá)或許是一個(gè)重要的參考指標(biāo)。