柴胡疏肝散聯(lián)合艾塞那肽對(duì)非酒精性脂肪肝患者磁共振全肝脂肪定量指標(biāo)的影響

譚　銳，鄧子如，丁小花，張國(guó)旗

(湖北省云夢(mèng)縣中醫(yī)院　432500)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)指除外酒精和其他明確肝臟損害因素導(dǎo)致的以肝臟脂肪過(guò)度沉積為特征的臨床病理綜合征，與高胰島素血癥、2型糖尿病、肥胖等密切相關(guān)，臨床多認(rèn)為NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)普通體檢人群的NAFLD發(fā)病率約為20%～33%，2型糖尿病患者NAFLD的發(fā)病率達(dá)70%，NAFLD已成為重要的公共健康問(wèn)題[2-3]。胰島素抵抗是NAFLD和2型糖尿病發(fā)病的共同病理生理基礎(chǔ)，也是導(dǎo)致NAFLD和2型糖尿病代謝紊亂的主要因素，改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性、控制代謝紊亂是治療2型糖尿病合并NAFLD的重要治療方式[4]。艾塞那肽為人工合成的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，可改善胰島素分泌功能和胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，同時(shí)可抑制胃排空，降低饑餓感，控制食欲，減輕體質(zhì)量，是治療糖尿病合并NAFLD的常用藥物，效果優(yōu)于常規(guī)降糖藥物[5]。中醫(yī)理論認(rèn)為NAFLD多遵循肝郁為始、痰濕致病的病理變化過(guò)程，從肝主疏泄論治聯(lián)合常規(guī)降糖藥治療NAFLD具有顯著增效作用[6]。但目前尚未見從肝主疏泄論治聯(lián)合艾塞那肽治療NAFLD的報(bào)道。本研究通過(guò)基于相位的水脂分離分析(Dixon)操作進(jìn)行全肝脂肪定量，觀察了柴胡疏肝散聯(lián)合艾塞那肽治療2型糖尿病合并NAFLD的臨床效果，旨在為2型糖尿病合并NAFLD的中西醫(yī)結(jié)合治療提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月至2016年12月在本院就診的2型糖尿病合并NAFLD患者133例，其中男71例，女62例；年齡31～67歲，平均(47.32±11.47)歲。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為艾塞那肽治療組(對(duì)照組，67例)和艾塞那肽聯(lián)合柴胡疏肝散治療組(研究組，66例)?；颊吆图覍僦委熐熬炇鹬橥鈺?。兩組患者的性別、年齡、糖尿病病程、伴隨疾病、病情分度等一般資料相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　　兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)糖尿病防治指南》中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中NAFLD的標(biāo)準(zhǔn)[8]；(3)符合《中醫(yī)消化病診療指南》中肝郁氣滯的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[9];(4)年齡>18歲，性別不限；(5)經(jīng)常規(guī)口服2種或2種以上降糖藥物(不包括DPP-4)>3個(gè)月血糖控制不佳，糖化血紅蛋白(HbA1c)>7.5%；(6)對(duì)研究知情，依從性良好，可規(guī)律接受治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病或其他類型糖尿?。?2)慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘人轮拘愿尾≌撸?3)3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者；(4)男性酒精攝入量≥140克/周，女性≥70克/周；(5)對(duì)本研究使用的藥物過(guò)敏者；(6)擬納入其他臨床研究者。

1.2方法

1.2.1治療方法2組患者入組后均制訂飲食體質(zhì)量控制計(jì)劃，控制總熱能攝入，攝入熱量?jī)H需維持理想體質(zhì)量，增加膳食纖維，專人負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，選擇合適的有氧運(yùn)動(dòng)方式。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予艾塞那肽皮下注射，起始劑量為每次5 μg，每天2次，4周后10 μg，每天2次。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予柴胡疏肝散治療，方劑組成：柴胡9 g，枳殼9 g，芍藥10 g，甘草6 g，川芎6 g，香附9 g，陳皮10 g，水煎至200 mL，早晚分服。2組療程均為12周。

1.2.2觀察指標(biāo)觀察2組治療前后HbA1c、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和血脂。

治療前后采用磁共振檢測(cè)患者全肝脂肪水平[10]：應(yīng)用PHILIPS Intera Achieva 1.5磁共振儀，全肝3D_DIXON_IDEAL序列采集圖像數(shù)據(jù)，利用 插入MATLAB軟件(版本號(hào)r2011b，Math Works,America)的脂肪定量后處理算法分析。選取橫軸位全肝脂肪分布同圖上肝門層面為中心層面，沿肝臟邊緣勾畫出全肝輪廓為感興趣區(qū)，并在中心層面上下各取3個(gè)層面(層厚7 mm，層距0 mm)進(jìn)行測(cè)量，取得7個(gè)測(cè)得值的中位數(shù)作為最終結(jié)果。圖像生成公式：脂肪體積分?jǐn)?shù)(FF)=脂肪含量(F)×[水含量(W)+脂肪含量(F)]-1×100%。

2　結(jié)　　果

2.1兩組治療前后糖代謝指標(biāo)相比較兩組治療前FPG、2 hPG、HbA1C、HOMA-IR水平相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后FPG、2 hPG、HbA1C、HOMA-IR水平與治療前相比較均明顯降低(P<0.05)，且研究組治療后與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2兩組治療前后脂代謝指標(biāo)相比較兩組治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C水平相比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組治療后TC、TG、LDL-C水平均明顯降低(P<0.05)，且研究組治療后與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后HDL-C水平與治療前相比較均明顯升高(P<0.50)，且研究組治療后與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3兩組治療前后肝功能相比較 兩組治療前AST和ALT水平相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后ALT和AST水平與治療前相比均明顯降低(P<0.05)，且研究組治療后與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2　　兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

注：與組內(nèi)治療前相比較，#P<0.05

表3　　兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較

注：與同期對(duì)照組相比較，#P<0.05

表4　　兩組治療前后肝功能比較

注：與組內(nèi)治療前相比較，#P<0.05

2.4兩組治療前后FF相比較兩組治療前FF相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后FF與治療前相比均明顯降低(P<0.05)，且研究組治療后與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5　　兩組治療前后FF比較

3　討　　論

2型糖尿病和NAFLD具有相互影響的關(guān)系，2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，胰島素抵抗導(dǎo)致血清胰島素水平增高脂肪過(guò)度分解，游離脂肪酸分泌增加并在肝細(xì)胞沉積，肝臟清除胰島素能力下降，加重胰島素抵抗，肝臟沉積的脂肪發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化和氧化應(yīng)激形成二次打擊導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和NAFLD發(fā)生，肝臟脂肪蓄積則又可影響糖脂代謝加重糖代謝紊亂，形成惡性循環(huán)[11]。因此胰島素抵抗是導(dǎo)致2型糖尿病和NAFLD的共同病因，對(duì)2型糖尿病合并NAFLD患者的治療除運(yùn)動(dòng)、節(jié)食減重等生活方式干預(yù)外，提高胰島素敏感性和改善胰島素抵抗是重要的治療方式[12]。

GLP-1是腸促胰素，可改善胰島素第一相分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島β細(xì)胞新生和抑制β細(xì)胞凋亡，同時(shí)可通過(guò)抑制胃排空和增加飽感減少進(jìn)食量，具有良好的控制血糖、改善血脂和降低體質(zhì)量指數(shù)等效果。天然GLP-1易被DPP-4降解，半衰期不足2 min，艾塞那肽為人工合成的GLP-1類似物，與天然GLP-1具有53%的同源性，在人體內(nèi)的終末半衰期為2.4 h，可每天2次固定劑量應(yīng)用，臨床應(yīng)用便利。基礎(chǔ)研究顯示，艾塞那肽可增強(qiáng)胰島素受體底物2的酪氨酸磷酸化，促進(jìn)肝臟胰島素信號(hào)傳遞，改善肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抗氧化應(yīng)激的能力，抑制2型糖尿病病理性增強(qiáng)的糖異生，緩解肝胰島素抵抗。臨床研究顯示，艾塞那肽治療2型糖尿病合并NAFLD對(duì)患者糖代謝、脂代謝、肝功能、氧化應(yīng)激的改善效果均優(yōu)于二甲雙胍，治療后肝臟CT改善優(yōu)于二甲雙胍。

中醫(yī)無(wú)NAFLD之病名，多根據(jù)癥狀和體征將其歸于“肥氣”“脅痛”“脹滿”“積證”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為肝屬木，將軍之官，主疏泄，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁，以疏泄調(diào)暢氣機(jī)調(diào)節(jié)津液輸布代謝，情志失調(diào)、食積氣滯、久坐少動(dòng)等均可導(dǎo)致肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，氣暈日久，升降出入運(yùn)動(dòng)失調(diào)，可致水谷精微代謝障礙，堆積于肝臟成為脂濁，最終導(dǎo)致NAFLD發(fā)病。研究顯示，肝氣郁結(jié)為主的NAFLD癥見胸脅脹痛，痛無(wú)定處，每因煩惱郁怒誘發(fā)，心煩易怒，噯氣腹脹，惡心納呆，倦怠乏力，時(shí)欲太息，舌淡紅苔薄白，脈弦，臨床治宜疏肝理氣。柴胡疏肝散源自《景岳全書》，方中柴胡疏肝解郁，香附疏肝理氣，川芎行氣活血，可增益柴胡行氣之痛之力，陳皮、枳殼理氣行滯，芍藥、甘草養(yǎng)血柔肝，甘草兼調(diào)和諸藥，全方共奏疏肝理氣、活血止痛之功效，為疏肝解郁的經(jīng)典方劑。

肝穿刺是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝穿刺為有創(chuàng)操作、取樣少、取樣后有出血感染等并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)，無(wú)創(chuàng)性診斷的方法中，和B超、CT等方式相比，MRI可定量診斷，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。目前MRI診斷肝脂肪含量的序列主要有STIR、CHESS、SPECIAL、DUAL和IDEAL等5種序列，對(duì)于肝脂肪病變來(lái)說(shuō)，5種序列均可進(jìn)行診斷掃描，IDEAL序列為高圖像質(zhì)量的新序列，是目前最新的MRI技術(shù)。IDEAL序列是基于改良3點(diǎn)法Dixon技術(shù)的序列，通過(guò)一次掃描，采集3次，可得到水像、脂像、同相位、反相位4類圖像，真正實(shí)現(xiàn)水和脂肪分離成像，是診斷腹部含脂病變的優(yōu)秀序列。本研究采用基于改良3點(diǎn)法的Dixon技術(shù)，通過(guò)配合插入后處理算法的MATLAB軟件，可進(jìn)行全肝脂肪定量測(cè)量。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后FPG、2 hPG、HbA1C、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、FF均明顯低于治療前，HDL-C均明顯高于治療前，結(jié)果提示，艾塞那肽治療2型糖尿病可通過(guò)改善胰島素抵抗、控制血糖、改善脂代謝等途徑減少肝臟脂肪含量，改善肝功能，與有關(guān)研究一致。本研究結(jié)果同時(shí)顯示，研究組治療后FPG、2 hPG、HbA1C、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、ALT、AST、FF均低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，結(jié)果提示，柴胡疏肝散聯(lián)合艾塞那肽治療2型糖尿病合并NAFLD可改善糖脂代謝，減少肝臟脂肪含量，改善肝功能，效果優(yōu)于單純艾塞那肽治療，值得臨床推廣應(yīng)用。