恩替卡韋（ETV）與“重組乙型肝炎疫苗聯(lián)合GM-CSF”序貫治療CHB患者的療效及安全性分析

霍高嶺　李 歆　黃素嫻

（廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518172）

乙型病毒肝炎感染是我國(guó)肝硬化、肝衰竭及原發(fā)性肝癌的主要病因，持續(xù)有效的抗病毒治療可改善乙型肝炎患者的預(yù)后。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用GM-CSF（150μg）作為免疫佐劑，可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)注射抗原的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)宿主對(duì)蛋白和多肽類抗原的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，對(duì)多肽和蛋白抗原有很好的佐劑作用[1]。大劑量重組乙型肝炎疫苗聯(lián)合GM-CSF皮下注射后，打破了免疫系統(tǒng)對(duì)HBV的免疫耐受，重新啟動(dòng)對(duì)乙型肝炎病毒的免疫識(shí)別[2]。本研究主要探究恩替卡韋與“重組乙型肝炎疫苗聯(lián)合GM-CSF”序貫治療CHB患者的療效及安全性，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：本次研究的對(duì)象均為2015年6月至2017年5月來我院就診的CHB患者，所有患者否符合《中國(guó)慢性乙型病毒性肝炎防治指南（2010）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取HBeAg陽(yáng)性患者60例，HBeAg陰性患者60例。HBeAg陽(yáng)性患者60例，均隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組均為30例。所有的患者ETV治療前：①HBeAg陽(yáng)性患者HBV DNA載量≥5 log10拷貝/mL，HBeAg陰性患者HBV DNA載量≥4 log10拷貝/mL；②ALT≥2×正常值上限（ULN）；③排除合并HCV、HDV、HIV等其他嗜肝病毒感染，排除脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、肝硬化等其他原因引起的肝損傷；④所有患者均需具備良好的治療依從性。

1.2方法：患者均經(jīng)過ETV單藥治療（ETV 0.5 mg，每天1次，睡前口服，療程48周），ETV治療48周后達(dá)到：①ALT、AST恢復(fù)正常；②HBV DNA低于檢測(cè)值下限。HBeAg陽(yáng)性對(duì)照組繼續(xù)采用ETV單藥治療，0.5 mg，每天1次，睡前口服，療程48周；治療組在繼續(xù)使用ETV單藥治療（服用方法同前）的同時(shí)加用重組乙型肝炎疫苗60 μg及GM-CSF 150 μg三角肌皮下注射，每2周1次，療程48周。HBeAg陰性對(duì)照組和治療組與HBeAg陽(yáng)性對(duì)照組和治療組的治療方案一樣，療程為72周。

1.3觀察指標(biāo)：上述四組患者分別于第12、24、48、72周使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）；用時(shí)間分辨熒光分析儀檢測(cè)乙型肝炎兩對(duì)半定量。比較兩組的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，HBV DNA轉(zhuǎn)陰是指血清HBV DNA低于檢測(cè)下限102。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1四組患者治療不同時(shí)間的肝功能指標(biāo)變化：HBeAg陽(yáng)性治療組、HBeAg陰性治療組的ALT和AST值均治療12周恢復(fù)正常，HBeAg陽(yáng)性對(duì)照組的ALT和AST值均治療48周恢復(fù)正常，HBeAg陰性對(duì)照組的ALT和AST值均治療72周恢復(fù)正常，見表1。

表1　四組患者治療不同時(shí)間的肝功能指標(biāo)變化

表1　四組患者治療不同時(shí)間的肝功能指標(biāo)變化

組別　治療時(shí)間　ALT　AST HBeAg陽(yáng)性對(duì)照組12周　100.6±3.6　69.3±3.8 24周　79.1±3.0　57.4±3.2 48周　46.3±2.8　32.5±3.0 HBeAg陽(yáng)性治療組12周　47.4±2.5　33.4±2.7 24周　45.1±2.3　32.9±2.4 48周　42.6±2.2　31.7±2.3 HBeAg陰性對(duì)照組12周　101.1±3.0　68.6±3.1 24周　78.3±2.7　59.5±2.8 48周　54.7±1.9　42.3±2.4 72周　41.3±1.7　34.4±2.1 HBeAg陰性治療組12周　48.4±2.0　34.9±1.9 24周　46.1±1.8　33.7±1.7 48周　45.2±1.6　33.3±1.3 72周　44.5±1.5　32.2±1.4

2.2HBeAg陽(yáng)性患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較：HBeAg陽(yáng)性治療組患者治療12、24、48周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33.3%、70.0%、93.3%，比對(duì)照組患者對(duì)應(yīng)時(shí)間的HBeAg轉(zhuǎn)陰率更高，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2　HBeAg陽(yáng)性患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較[n（%）]

表3　HBeAg陽(yáng)性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較（%）]

表3　HBeAg陽(yáng)性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較（%）]

組別　例數(shù)　治療前HBV DNA定量(log10拷貝/mL)　12周轉(zhuǎn)陰率　24周轉(zhuǎn)陰率　48周轉(zhuǎn)陰率治療組　30　7.98±0.78　25(83.3)　28(93.3)　30(100.0)對(duì)照組　30　7.83±0.81　16(53.3)　20(66.7)　23(76.7)P值　-　＞0.05?。?.05?。?.05?。?.05

2.3HBeAg陽(yáng)性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較：HBeAg陽(yáng)性治療組患者治療12、24、48周的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為83.3%、93.3%、100.0%，比對(duì)照組患者對(duì)應(yīng)時(shí)間的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率更高，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4四組患者治療的安全性分析：所有患者在治療期間都沒有出現(xiàn)重癥肝炎、肝功能失代償?shù)炔涣挤磻?yīng)，說明恩替卡韋與“重組乙型肝炎疫苗聯(lián)合GM-CSF”序貫治療CHB的安全性高。

3　討　論

ETV屬于環(huán)戊酰鳥苷類似物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽活性成分，從3個(gè)環(huán)節(jié)抑制HBV復(fù)制：HBV聚合酶的啟動(dòng)、前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA以及HBV DNA正鏈的合成。ETV經(jīng)口服吸收迅速，生物利用度高[3]。盡管大量研究表明了ETV在治療CHB患者方面的有效性和優(yōu)越性，但是ETV在臨床的應(yīng)用仍存在一些挑戰(zhàn)。目前資料表明，ETV只能長(zhǎng)期、最大限度的抑制乙型肝炎病毒（HBV）的復(fù)制，不能達(dá)到清除肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA的目的。對(duì)大多數(shù)患者來說，為了維持病毒抑制，需要長(zhǎng)期的治療，沒有固定的療程和終點(diǎn)，而長(zhǎng)期口服藥物也會(huì)帶來非常嚴(yán)重的后果[4]。近年來，人們發(fā)現(xiàn)對(duì)于CHB患者，發(fā)生自發(fā)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或者經(jīng)抗病毒治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答者，其免疫功能有所恢復(fù)，提示抗病毒治療序貫免疫治療，可增加HBV清除的機(jī)會(huì)[5-6]。因此，針對(duì)CHB患者，抗病毒治療是基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療將是未來治療CHB患者新的發(fā)展方向。

本研究結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性治療組、HBeAg陰性治療組的ALT和AST值均治療12周恢復(fù)正常，HBeAg陽(yáng)性對(duì)照組的ALT和AST值均治療48周恢復(fù)正常，HBeAg陰性對(duì)照組的ALT和AST值均治療72周恢復(fù)正常；HBeAg陽(yáng)性治療組患者治療12、24、48周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率均比對(duì)照組患者對(duì)應(yīng)時(shí)間的HBeAg轉(zhuǎn)陰率更高，比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明恩替卡韋（ETV）與“重組乙型肝炎疫苗聯(lián)合GMCSF”序貫治療CHB患者的療效顯著，安全性高。

綜上所述，恩替卡韋與“重組乙型肝炎疫苗聯(lián)合GM-CSF”序貫治療CHB患者能夠有效改善患者的肝功能，抑制病毒復(fù)制，安全性高，值得臨床推廣使用。