臨床藥師對鈥激光碎石術(shù)后尿源性膿毒血癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張建偉，朱朝霞，宋明輝，張榮厚

(解放軍第159中心醫(yī)院藥械科，河南 駐馬店　463000)

泌尿外科手術(shù)大多為清潔-污染切口手術(shù)，術(shù)后繼發(fā)泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生率約為4%～10%[1]；其中，輸尿管軟鏡碎石術(shù)術(shù)后因感染發(fā)展成尿源性膿毒血癥的發(fā)生率為0～4.5%[2-3]。泌尿系統(tǒng)感染的主要致病菌為革蘭陰性菌，革蘭陰性菌中又以大腸埃希菌最為多見[4-5]。臨床藥師參與了1例輸尿管軟鏡碎石術(shù)后感染耐碳青霉烯類大腸埃希菌致尿源性膿毒血癥患者的抗感染治療，現(xiàn)報告如下，以期為今后臨床藥師針對相關(guān)疾病開展藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1　病例資料

某64歲男性患者，身高170 cm，體質(zhì)量64 kg。主因“左腎結(jié)石”行“經(jīng)尿道軟性輸尿管腎盂鏡下左腎結(jié)石鈥激光碎石術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)順利，無發(fā)熱及腰部疼痛等不適，術(shù)后第10日出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高為38.2 ℃，伴間斷惡心、嘔吐等不適。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予對癥抗感染治療后(頭孢曲松、左氧氟沙星)，癥狀無明顯緩解，以“腎結(jié)石術(shù)后、泌尿系統(tǒng)感染”于2017年7月10日收入解放軍第159中心醫(yī)院(以下簡稱“我院”)泌尿外科?；颊叻裾J(rèn)既往史、家族史及藥品不良反應(yīng)史。入院體格檢查：左腎區(qū)無隆起，未觸及腫大腎臟，左腎區(qū)叩擊痛弱陽性，左側(cè)輸尿管壓痛陰性；留置尿管，引流尿液混濁。輔助檢查(7月9日)：血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計數(shù)19.01×109/L，中性粒細(xì)胞百分比92.30%；尿常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞為500 cell/ul，清晰度為云霧狀，潛血200 cell/ul；生化檢查結(jié)果顯示，尿素17.9 mmol/L，肌酐130 μmol/L，葡萄糖9.9 mmol/L；凝血五項(xiàng)檢查結(jié)果正常；降鈣素原10.2 ng/ml。

2　主要治療經(jīng)過

入院第1日(7月10日)，給予患者哌拉西林他唑巴坦及左氧氟沙星注射液治療，給予抗菌藥物治療前進(jìn)行尿標(biāo)本培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)。入院第3日(7月12日)，患者體溫最高為38 ℃；尿培養(yǎng)結(jié)果提示大腸埃希菌，對米諾環(huán)素、呋喃妥因敏感，對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、慶大霉素、阿米卡星、亞胺培南、美羅培南及頭孢他啶等藥物均耐藥，血培養(yǎng)結(jié)果同尿培養(yǎng)結(jié)果，遂停用上述2種抗菌藥物，口服米諾環(huán)素膠囊。入院第4日(7月13日)，患者仍有間斷性發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.2 ℃，伴腹脹、黑便，考慮消化道出血，尿培養(yǎng)結(jié)果提示大腸埃希菌，對呋喃妥因中介，對美羅培南、亞胺培南等藥物均耐藥；臨床藥師會診，根據(jù)7月12日的尿培養(yǎng)結(jié)果、患者目前的體征及藥品說明書，建議加強(qiáng)膀胱沖洗，停用米諾環(huán)素膠囊，改為頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合亞胺培南西司他丁治療，醫(yī)師采納建議。入院第6日(7月15日)，患者無發(fā)熱等不適，凝血五項(xiàng)檢查結(jié)果正常；血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計數(shù)14.05×109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.40%，血小板計數(shù)259×109/L。入院第8日(7月17日)，再次行尿培養(yǎng)結(jié)果提示大腸埃希菌，對亞胺培南、美羅培南、頭孢曲松、頭孢他啶及頭孢哌酮舒巴坦等藥物敏感，對環(huán)丙沙星、阿米卡星及頭孢呋辛等藥物耐藥；血培養(yǎng)結(jié)果提示無細(xì)菌生長；凝血五項(xiàng)檢查結(jié)果顯示，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.95，活化部分凝血酶時間58.4 s，凝血酶原時間16.7 s；全身無明顯瘀斑，無鼻衄、黑便等全身出血傾向。臨床藥師及時告知醫(yī)師，建議加用維生素K1注射液10 mg，肌內(nèi)注射，醫(yī)師采納建議。入院第10日(7月19日)，患者無發(fā)熱等不適，白細(xì)胞計數(shù)6.78×109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.11%，血小板計數(shù)241×109/L，降鈣素原0.69 ng/ml。再次請臨床藥師會診，臨床藥師建議停用亞胺培南西司他丁，繼續(xù)使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，醫(yī)師采納建議。入院第18日(7月27日)，患者體溫正常，導(dǎo)尿管引流通暢，尿液顏色正常，尿培養(yǎng)和血培養(yǎng)檢查提示無細(xì)菌生長，凝血五項(xiàng)檢查結(jié)果恢復(fù)正常，停用頭孢哌酮舒巴坦、維生素K1注射液。入院第20日(7月29日)，患者出院。出院后1個月進(jìn)行隨訪，患者體溫未再升高?；颊咦≡浩陂g抗菌藥物應(yīng)用情況見表1。

表1　患者住院期間抗菌藥物應(yīng)用情況Tab 1　Application of antibiotics on patients during hospital stays

3　藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者為耐碳青霉烯類大腸埃希菌引起的尿源性膿毒血癥，臨床藥師對患者進(jìn)行了個體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，監(jiān)護(hù)要點(diǎn)如下。

3.1　抗感染方案的調(diào)整

因我院無注射用替加環(huán)素，故醫(yī)師選用米諾環(huán)素口服劑型進(jìn)行抗感染治療，換藥后第2日，患者感染癥狀無明顯改善，請臨床藥師會診。臨床藥師認(rèn)為，患者病情危重，米諾環(huán)素膠囊對消化道刺激較大，且口服藥物起效較慢，干擾因素較多，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[6-8]，并結(jié)合尿培養(yǎng)結(jié)果提示該大腸埃希菌對亞胺培南最低抑菌濃度為8 mg/L，建議將抗感染方案調(diào)整為亞胺培南西司他丁聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療。入院第8日，患者尿培養(yǎng)結(jié)果提示細(xì)菌耐藥性有所改變，臨床藥師再次建議調(diào)整抗感染治療方案，僅采用頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療。

3.2　抗感染方案的療效評價

醫(yī)師采納臨床藥師會診建議，調(diào)整抗感染治療方案后，患者體溫?zé)o異常，血常規(guī)、降鈣素原等感染指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。調(diào)整方法治療第14日，患者的尿液顏色正常，尿培養(yǎng)和血培養(yǎng)結(jié)果提示無細(xì)菌生長，證明抗感染治療方案調(diào)整有效。

3.3　維生素K缺乏的評價與監(jiān)護(hù)

臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)時發(fā)現(xiàn)患者的凝血功能異常，但并無明顯全身出血傾向。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[9]和頭孢哌酮舒巴坦的藥品說明書，該患者存在高齡、免疫功能低下及用藥療程>7 d等導(dǎo)致凝血功能異常的高危因素，建議加用維生素K1注射液，及時防止了凝血功能進(jìn)一步惡化和全身出血。

4　討論

4.1　輸尿管軟鏡碎石術(shù)后預(yù)防尿源性膿毒血癥的建議

泌尿系統(tǒng)感染是感染性疾病中最常見的類型之一，全球每年約有1億5千萬至2億5千萬患者發(fā)生該病，且40%～50%的女性和5%的男性在一生中會發(fā)生1次泌尿系統(tǒng)感染[10]。該患者為碎石術(shù)后繼發(fā)尿源性膿毒血癥，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道[1，10-12]：術(shù)前未放置雙J管、近期因尿路結(jié)石發(fā)熱和術(shù)中感染跡象增加等是術(shù)后繼發(fā)尿源性膿毒血癥的高危因素；可通過圍術(shù)期選用相關(guān)指南推薦的抗菌藥物于術(shù)前0.5 h預(yù)防性給藥、縮短住院時間、采用封閉式引流及盡可能早的拔除引流管等措施降低術(shù)后泌尿系統(tǒng)感染發(fā)生率；此外，可通過監(jiān)測血白細(xì)胞變化(主要是白細(xì)胞計數(shù)低于正常值)和術(shù)后高熱來早期發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染，積極地進(jìn)行早期治療，防止病情進(jìn)展為尿源性膿毒血癥。

4.2　耐碳青霉烯類大腸埃希菌感染的聯(lián)合治療方案

耐碳青霉烯類大腸埃希菌檢出菌株數(shù)約占大腸埃希菌總檢出菌株數(shù)的4%，大腸埃希菌對碳青霉烯類抗菌藥物的總體耐藥率約為1.4%[13]。其耐藥機(jī)制為：產(chǎn)生碳青霉烯酶；產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或Ampcβ-內(nèi)酰胺酶；細(xì)菌膜孔蛋白的缺失或減少[14]。一旦確診耐碳青霉烯類大腸埃希菌感染，應(yīng)采用“聯(lián)合治療、重拳出擊”的策略，積極進(jìn)行抗感染治療。Daikos等[15]對耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌引起的49例肺炎患者采用碳青霉烯類抗菌藥物單獨(dú)治療與其聯(lián)合其他抗菌藥物治療的對照研究結(jié)果顯示，碳青霉烯類抗菌藥物聯(lián)合其他抗菌藥物治療組患者的生存率顯著高于碳青霉烯類抗菌藥物單獨(dú)治療組。本案例中，患者使用亞胺培南西司他丁聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦的治療方案。采用碳青霉烯類抗菌藥物與第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑聯(lián)合應(yīng)用，能發(fā)揮各藥的抗菌作用，主要原理為：(1)對于產(chǎn)碳青霉烯酶菌株，可以通過碳青霉烯抗菌藥物的“底物自殺作用”，保護(hù)第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌作用，該理論與動物模型上成功使用“自殺底物”厄他培南與多利培南聯(lián)合治療產(chǎn)KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的治療理論相似[16]；(2)對于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或Ampcβ-內(nèi)酰胺酶合并膜孔蛋白缺失或減少，則可以利用第3代頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑破壞細(xì)胞壁，增加進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的碳青霉烯類抗菌藥物而發(fā)揮抗菌作用。該治療方案在患者身上起到了良好效果，但國內(nèi)僅個別文獻(xiàn)報道了此用法[14]，且國外體外聯(lián)合藥物敏感試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果提示，約有45%的銅綠假單胞菌對頭孢哌酮舒巴坦與亞胺培南的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生拮抗作用，故此用法尚缺乏大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證，需要謹(jǐn)慎使用。

4.3　頭孢哌酮誘發(fā)凝血功能異常的機(jī)制與治療

文獻(xiàn)報道，抗菌藥物致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)病例數(shù)占全部不良反應(yīng)病例數(shù)的32.7%，且主要為凝血功能異常[9]。其中，頭孢哌酮舒巴坦導(dǎo)致的凝血功能障礙與頭孢哌酮有關(guān)，多發(fā)生于用藥后3～12 d[17]。頭孢哌酮誘發(fā)凝血功能異常的高危因素主要包括用量大(>6 g/d)，療程長(>5 d)[18]，患者為高齡、免疫功能低下及有胃腸道疾病史，與非甾體抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用等。其主要發(fā)生機(jī)制包括：(1)從藥動學(xué)分析，頭孢哌酮在體內(nèi)幾乎不代謝，40%以上自膽道經(jīng)腸道排泄，對腸道菌群的影響較大，抑制了維生素K在腸道的合成，使維生素K來源減少[19]；(2)從藥物結(jié)構(gòu)上分析，頭孢哌酮含有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈，體內(nèi)代謝需要消耗維生素K，引起凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ及Ⅹ的減少[9]；(3)誘發(fā)血小板功能障礙，往往伴隨血小板計數(shù)降低。該患者僅有凝血功能異常，血小板計數(shù)正常，無全身出血傾向，可以繼續(xù)使用頭孢哌酮舒巴坦，另加用維生素K進(jìn)行預(yù)防。當(dāng)患者有消化道出血、皮膚瘀斑等出血癥狀時，應(yīng)及時停用頭孢哌酮舒巴坦。

綜上所述，臨床藥師在本病例中，通過查找相關(guān)文獻(xiàn)和自身的專業(yè)知識，積極參與到臨床抗感染方案的制訂中，并擬定了詳細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案，有效地防止了藥品不良反應(yīng)的進(jìn)一步惡化，充分發(fā)揮了在臨床治療團(tuán)隊(duì)中的積極作用。