CRISPR基因編輯技術的應用、爭議和未來

想象一下未來，父母可以定制寶寶的樣子，選擇未出世孩子的身高和眼睛顏色。所有特質(zhì)都可以根據(jù)個人喜好定制：家養(yǎng)寵物的大小，植物的壽命等。這聽起來像是反烏托邦科幻小說，但其實這并不是遙不可及。

2012年，科學家們首次發(fā)現(xiàn)CRISPR，并對CRISPR（也稱為Cas9或CRISPR-Cas9）的應用感到驚訝。CRISPR可能會徹底改變我們應對一些問題的方法，如癌癥，食物短缺和器官移植。在最近的報告中，CRISPR甚至可以被用作診斷疾病的工具。但是，與任何新技術一樣，它也可能會導致意想不到的問題。

不斷變化的DNA將不可避免地導致一系列難以預想的后果。社會和各行業(yè)如果不了解CRISPR的基礎知識，就無法應用這項技術。接下來，讓我們從其定義，應用和局限性深入了解CRISPR。

什么是CRISPR？

CRISPR是細菌遺傳密碼及其免疫系統(tǒng)的一個定義性特征，是細菌用來保護自己免受病毒攻擊的防御系統(tǒng)。它也存在于古生物界（單細胞微生物）中的生物體中。首字母縮寫詞“CRISPR”——Clustered Regularly Interspaced Short Pal indromic Repeats。實質(zhì)上，它是一系列重復的DNA序列，并且這些DNA之間存在“spacers”。

簡而言之，細菌利用這些基因序列來“記住”攻擊它們的每種病毒。

CRISPR將會影響的行業(yè)包括醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)和工業(yè)生物技術。

細菌會將病毒的DNA整合到自己的細菌基因組中。這種病毒DNA最終成為CRISPR序列中的“spacers”。這種防御系統(tǒng)可以在同種病毒再次發(fā)起攻擊時給予細菌保護或免疫力。

總是位于CRISPR附近的基因，稱為Cas（CRISPR相關）基因。一旦激活，這些基因就會產(chǎn)生特殊的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)是與CRISPR共同進化的酶。這些Cas酶能夠充當切割DNA的“分子剪刀”。

回顧一下，實際上，當病毒侵入細菌時，其獨特的DNA會被整合到細菌基因組中的CRISPR序列中。這意味著下一次病毒攻擊時，細菌會記住它并發(fā)送RNA和Cas來定位和破壞病毒。

雖然細菌中還有其他Cas酶在病毒攻擊自己時會截斷病毒，但Cas9是動物體內(nèi)執(zhí)行這種任務的最佳酶。大眾所熟知的術語CRISPR-Cas9是指切割動物（和人類）DNA的Cas酶的種類。

為了更好的應用這項技術，研究人員增加了一個新的步驟：在CRISPRCas9切割DNA后，攜帶“固定”基因的新DNA序列可以嵌入到新的間隔中?；蛘?，切割可以同時“敲除”不需要的基因，例如，導致疾病的基因。

換個更加形象的說法，CRISPRCas9類似于Word中的“查找和替換”功能：CRISPR-Cas9想要查找并更正遺傳數(shù)據(jù)（或“單詞”），用新材料替換它?；蛘?，正如CRISPR的先驅(qū)Jennifer Doudna在其A Crack In Creation：Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution一書中所提到的那樣，CRISPR就像一把瑞士軍刀，我們的使用方式不同，它發(fā)揮的功能也不同。

CRISPR研究的飛速發(fā)展，已經(jīng)超越了基礎DNA編輯。2017年12月，Salk研究所設計了CRISPR-Cas9系統(tǒng)的不成熟版本，能夠在沒有編輯基因組的情況下激活或關閉目標基因。展望未來，這種技術可以解決基因編輯永久性的問題。

CRISPR的應用

每個行業(yè)都可以利用CRISPR：它可以為人類疾病創(chuàng)造新的藥物，幫助農(nóng)民種植抗病作物，創(chuàng)造新的動植物物種，甚至讓滅絕的物種起死回生。

CRISPR研究的飛速發(fā)展，已經(jīng)超越了基礎DNA編輯。

動物研究

自最初發(fā)現(xiàn)CRISPR以來，其應用的領域迅速擴大。雖然還處于早期階段，但“動物模型”（即實驗室動物）已經(jīng)向我們展示了如何操縱CRISPR技術。

小鼠是研究CRISPR治療潛力的實驗對象。擁有超過人類90%的基因，小鼠是哺乳動物中理想的實驗對象。小鼠實驗表明，CRISPR可以消除與假肥大性肌營養(yǎng)不良（DMD）相關的缺陷基因，抑制神經(jīng)性舞蹈病蛋白質(zhì)的形成并消除HIV感染。

2015年，中國科學家通過去肌肉生長抑制素基因基因創(chuàng)造了兩個超級肌肉小獵犬。在沒有該基因的情況下，小獵犬表現(xiàn)出“肌肉肥大”，明顯比未經(jīng)基因改造的犬更強壯。

其他CRISPR動物試驗包括將長絨山羊用于高產(chǎn)羊絨和繁殖無角奶牛。

人類研究

與動物研究相比，編輯人類DNA的CRISPR實驗發(fā)展較緩慢，主要是由于倫理和監(jiān)管問題。鑒于改變?nèi)祟惢蚪M的永久性，F(xiàn)DA對于CRISPR的態(tài)度是謹慎的。一些科學家甚至提出應該暫停CRISPR試驗，直到我們獲得更多有關該技術對人類潛在影響的信息。

2018年，美國和歐洲進行了CRISPR人體試驗。

截至2018年2月，賓夕法尼亞大學正在等待F D A對于一項研究的最終批準。該研究旨在評估應用CRISPR治療多發(fā)性骨髓瘤，黑色素瘤和肉瘤患者的安全性。

歐洲也可能會在2018年首次進行人體CRISPR研究。CRISPR Therapeutics的研究集中在一種稱為β-地中海貧血的血液疾病上，這種疾病會導致血紅蛋白的成分改變。

雖然涉及患者參與的臨床試驗仍在等待監(jiān)管機構的批準，但CRISPR已經(jīng)應用于活體和非活體人類胚胎實驗中。

例如，2017年8月，由俄勒岡州健康和科學大學的生殖生物學家Shoukhrat Mitalipov領導的一個小組獲得了私人贊助，使用CRISPR-Cas9識別了導致心肌增厚的胚胎突變。突變的胚胎在實驗室將突變率恢復到了72%（高于普通50%的遺傳率）。

一些批評人士說，胚胎的基因編輯是不道德的，即使編輯過的胚胎不用于移植。目前這種類型的測試無法獲得聯(lián)邦資助，都是依靠私人贊助。

涉及的行業(yè)

CRISPR將會影響的行業(yè)包括醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)和工業(yè)生物技術。由于CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)非常容易建立和使用，各個領域的研究人員都可以利用這項技術。

制藥和生物技術

未來的醫(yī)學將用CRISPR編寫。

目前的藥物的研發(fā)需要花很長時間，因為需要確保藥物的安全性，還需徹底了解藥物的副作用。而且，目前的美國監(jiān)管政策往往導致研發(fā)進程長達數(shù)十年。然而，應用CRISPR的團隊可以將定制療法更快地推向市場，加速了傳統(tǒng)的藥物研發(fā)過程。

CRISPR更加便宜和靈活，它能快速地識別潛在的目標基因，進行高效的臨床前實驗。因為它可以用來“敲除”不同的基因，CRISPR為研究人員提供了一種更快，更實惠地研究成千上萬個基因的方式，方便查看哪些基因受特定疾病的影響。

當然，隨著藥物研發(fā)過程更加簡便，CRISPR提供了治療患者的新方法。

例如，單基因疾病-由單一基因突變引起的疾病—可以進行CRISPR試驗。這些疾病的性質(zhì)為治療提供了確切的目標：單個基因的突變。

基于血液的單基因疾病如β-地中海貧血或鐮狀細胞也是CRISPR治療的理想對象，因為這些疾病能夠在體外進行治療（稱為離體治療）?；颊叩难毎梢员蝗〕觯肅RISPR技術治療，然后放回到體內(nèi)。

糧食和農(nóng)業(yè)

早在20世紀20年代，酸奶公司Danisco就開創(chuàng)了CRISPR的早期應用，當時科學家們使用早期版本的CRISPR來對抗牛奶和酸奶中的主要細菌（嗜熱鏈球菌），該細菌總是被病毒感染。那時候，CRISPR技術仍不成熟。

由于氣候變化的影響，我們急需使用CRISPR保護糧食和農(nóng)產(chǎn)品免受新細菌的侵害。例如，隨著種植區(qū)域變得越來越熱和干燥，可可的種植變得越來越難。這種環(huán)境變化將進一步加劇病原體造成的損害。

為了解決這個問題，加州大學伯克利分校的創(chuàng)新基因組學研究所（IGI）正在應用CRISPR來制造抗病可可。領先的巧克力供應商MARS Inc.也在支持這項研究。

基因編輯可以使種植更加高效。它可以緩解馬鈴薯和西紅柿等主要作物的全球糧食短缺，也可以創(chuàng)造出不受干旱和其他環(huán)境影響的作物。

監(jiān)管機構對基因編輯作物幾乎沒有任何抵觸情緒，美國農(nóng)業(yè)部（USDA）也沒有管理這一領域。這主要是因為當CRISPR應用于農(nóng)作物時，不會帶來任何外源DNA：CRISPR僅用于編輯作物自身的遺傳信息，選擇理想的性狀。

2018年1月，某生物技術公司獲得CRISPR植物亞麻籽油（假亞麻）的批準，該亞麻籽油增強了ω-3油，用于制造植物油和動物飼料。

這些跡象表明，新品種的農(nóng)作物比以前想象的更快地進入市場。這會影響我們吃的食物，因為食物被編輯以后，有可能以攜帶更多的營養(yǎng)物質(zhì)或可以在雜貨架上保存更長時間。

工業(yè)生物技術

另一個不太明顯的領域是工業(yè)生物技術。使用CRISPR重新設計微生物，研究人員可以創(chuàng)建新材料。

這與整個社會有什么關系？從工業(yè)角度來看，這對改造和創(chuàng)造新的化學產(chǎn)品來說非常重要。我們可以改變微生物以增加多樣性，創(chuàng)造新的生物材料，并制造更高效的生物燃料。從香水中的活性化學物質(zhì)到工業(yè)洗潔精中的活性化學物質(zhì)，CRISPR會對創(chuàng)造新的更高效的生物材料產(chǎn)生巨大影響。

CRISPR的爭議

當技術可以改變生命法則時，其影響是深遠的，它的爭議也是如此。下面將列出一些關于CRISPR的主要爭議。

設計你自己的寶寶？

如果我們知道某個基因的位置在哪里，可以利用CRISPR以多種方式操縱它。按照這種邏輯，寵物主人可以用特定的毛色和尺寸設計他們想要的狗。更重要的是，父母還可以修改控制身高或眼睛顏色的基因來“設計”自己的孩子。如果我們能夠分離出與智力相關的基因，那孩子的智商也可以被操縱。

雖然批評人士說這種技術只能用于治療需求，但CRISPR的快速發(fā)展似乎不會減慢，基因編輯技術的已經(jīng)被用于非治療目的手術中。

讓滅絕動物復活

最后一只長毛的猛犸象出現(xiàn)在3600年前。如果我們能夠讓這些古代生物起死回生，我們應該這么做嗎？目的是什么？無論是出于好奇還是為了有效的科學實驗，這個領域都頗具爭議。

簡而言之，滅絕物種復活是為了讓滅絕的動物起死回生。首先我們需要找到滅絕動物最近的活體親屬的胚胎，并使用CRISPR-Cas9在其基因中插入已滅絕物種的DNA，這樣一只已滅絕的動物可以再次漫游這個星球。

滅絕物種復活的倡導者們也表示，人類直接導致許多物種滅絕，因此，我們應該共同努力扭轉這一趨勢。

批評者擔心，像這樣操縱自然可能會帶來更多的傷害而不是積極影響，可能會創(chuàng)造出威脅人類崛起或現(xiàn)在環(huán)境的物種。

遺傳中的不可逆遺傳變異

利用CRISPR進行“生殖細胞改造”引發(fā)科學界的擔憂。

改造體細胞，如皮膚，大腦，肌肉和心臟細胞不會傳遞給后代。然而，生殖細胞改造修改的是卵子或精子細胞中的基因，因此這樣的改造將遺傳給后代。

生殖細胞改造引發(fā)了一個問題：從道德層面上，我們是否可以選擇我們想要遺傳給后代的基因？

盡管圍繞這個問題存在爭議，但顯然，改造生殖細胞的好處是可以阻止或防止疾病表現(xiàn)為個體發(fā)育。生殖細胞療法也可以保證患者體內(nèi)的每個細胞都接受治療。即使一個成年人天生就是易得癌癥的體質(zhì)，通過CRISPR編輯生殖細胞基因，他也可以痊愈，就像從沒從未患過癌癥一樣。

基因驅(qū)動可能會導致進化混亂

一個沒有蚊子的未來也是一個沒有瘧疾的未來，也就不會有寨卡病毒，基孔肯雅病毒，登革熱這些名詞地不斷涌現(xiàn)。沒有這些昆蟲傳播疾病，世界各地的生命將不會受到這些疾病的威脅。

CRISPR可以幫助我們到達這個目的。然而從進化的角度來講，一個好主意可能會導致災難性的后果。一般來說，每個基因有50%的機會被遺傳給后代。但基因驅(qū)動卻可以用來確保某種基因有更大的遺傳幾率。如果科學家通過遺傳編輯技術改變基因驅(qū)動，他們則可以為進化創(chuàng)造一個加速通道。

但在短期看來，這樣一個好辦法會破壞野生生態(tài)系統(tǒng)的自然平衡，改變自然進化的過程。通過生態(tài)系統(tǒng)造成的多米諾骨牌效應是無法預測的。

結束語

基因編輯的未來在100、50甚至10年后可能發(fā)生翻天覆地的變化。

未來，在植物，動物甚至人類中修改或設計基因可能會合法，這也將給基因庫和進化過程造成不可逆轉的影響。

雖然上面提出的一些想法在目前看來似乎很牽強，但這的確很有可能發(fā)生。畢竟，CRISPR不是一種昂貴和難以獲得的技術。CRISPR技術現(xiàn)在可以使用，很多人也正在使用這項技術。從農(nóng)民到研究人員，CRISPR將對我們的社會產(chǎn)生不可估量影響。