唑來膦酸治療原發(fā)性骨質疏松的臨床實驗研究

徐雪芳

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

骨質疏松(osteoporosis)是一種全球性的高發(fā)骨病，主要發(fā)生在中老年群體中，50%以上的老年人會患有該疾病，發(fā)病率位居世界第三。在我國，該疾病的發(fā)病率高達9.6%，近年來有逐漸增高的趨勢。骨質疏松的發(fā)病原因較多，骨組織發(fā)生正常的鈣化，鈣鹽與基質呈正常比例，由于骨質吸收增多，骨組織量減少導致的代謝性骨病變。發(fā)病特征為骨骼疼痛、易發(fā)生骨折[1]。

調查資料顯示，臨床上常用的治療骨質疏松的藥物種類較多，常見的如促骨形成的氟化物類、抗骨吸收的雙膦酸鹽類、雌激素類，促進骨礦化的Vit D、鈣制劑等藥物，但對于絕經后骨質疏松癥的藥物預防以往多采用抑制骨吸收為主。雙磷酸鹽能夠調節(jié)人體代謝，臨床上該藥物治療效果顯著[2]，主要通過抑制破骨細胞對骨的吸收增加骨量，阻斷病理性骨溶解，在骨骼形成的過程中與鈣的親和力較高，促進骨骼對鈣的吸收，改善骨質疏松癥狀，促進骨質增長，此類藥物能組織新的溶骨病灶形成，減輕或消除骨痛程度，減少病理骨折的發(fā)生率，且毒副作用小、易耐受[3]。研究表明：異環(huán)型第三代雙磷酸類-唑來膦酸的作用是在骨再塑的過程中促進破骨細胞骨吸收的作用。通過影響破骨細胞的吸收作用，降低形成的吸收凹的大小，使骨形成平均量超過骨吸收量，使每一骨重建位點歸類有凈增加[4]，此外還能減少骨小梁穿孔或薄弱的危險，保持骨強度，降低骨重建。其抗骨吸收強度遠高于第一代和第二代雙磷酸鹽，且對骨礦化并無影響，因此唑來膦酸可促進骨質疏松癥患者的骨密度上升，是一種治療骨質疏松的理想藥物[5]。

本研究回顧性分析了錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院普通內科124例女性骨質疏松癥患者經唑來膦酸和單純口服鈣劑和Vit D治療原發(fā)性骨質疏松癥的臨床療效，分析探討雙磷酸鹽在治療骨質疏松癥中應用的作用效果，結果報道如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

研究對象：選擇2015年1月至2016年1月期間在我院治療中的124例骨質疏松患者，患者一般資料齊全，全部為絕經期女性，年齡在45～90(平均65.69)歲之間，絕經年齡38～58(平均43.28)歲之間。將隨機分為治療組(62例)及對照組(62例)，兩組婦女基線值：包括年齡、絕經年齡、BMI、身高減少、骨折史無統(tǒng)計學差異具有可比性。

入選標準：(1)就診結果參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推薦的診斷標準，通過測定的骨密度結果，所選患者均明確診斷為絕經后原發(fā)性骨質疏松癥(低于峰值骨量2個標準差)；(2)血鈣和腎功能正常(肌酐清除率≥35 mL/min)；(3)所有患者均簽署知情同意書。

排除標準：(1)對唑來膦酸等藥物過敏或其他使用禁忌證；(2)過去6個月內連續(xù)使用唑來膦酸等藥物超過2 w；(3)腎病、骨腫瘤或藥物引起的繼發(fā)骨質疏松癥，可能影響骨代謝的糖尿病、甲狀腺機能亢進癥等疾病；(4)排除其他引起腰腿痛的病因疾病。

1.2　方法

治療組藥品為唑來膦酸注射液，商品名密固達，揚子江藥業(yè)集團有限公司生產，規(guī)格為100 mL∶5毫克/瓶)，用0.9%的生理鹽水注射液或5%的葡萄糖注射液1∶1稀釋，靜脈注射，滴注時間不得少于15 min，每3～4周給藥1次或遵醫(yī)囑，對照組單純口服鈣劑600 mg和Vit D0.5 μg，給藥6個月后，觀察兩組患者的恢復情況。兩組研究對象在給藥的6個月期間只服用以上影響骨代謝方面的藥物。

1.3　觀察指標

1.3.1血清學檢查指標比較治療前后兩組患者血鈣、血磷、堿性磷酸酶及25羥維生素D水平。

1.3.2骨密度測定運用雙能X線吸收法測定骨密度(GE雙能X線骨密度測試儀—美國GE公司)，所有患者均選擇腰椎(L1-4)及股骨近端的骨組織進行測定骨密度。對比研究治療(服藥)前、治療(服藥)6個月后患者骨密度。

1.3.3疼痛改善評價采用視覺模擬疼痛評分(vasual ananlogy scale，VAS)法對患者的疼痛感覺進行評價，將疼痛分為0～10級，在刻度為10 cm長的直尺上，0刻度為無痛，10刻度為非常疼痛，難以忍受，0～2、3～5、6～8、>8疼痛等級逐漸遞增，患者根據自己的痛感選擇自己的刻度。

1.4　統(tǒng)計學方法

2　結　　果

2.1　血清學檢查指標檢測結果

兩組患者治療前兩組血鈣、血磷、堿性磷酸酶水平差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，治療組血鈣水平上升、血磷水平下降，對比具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；血清堿性磷酸酶水平顯著下降，對比具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而對照組血鈣、血磷和堿性磷酸酶水平無明顯變化，不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

兩組患者治療前25羥維生素D水差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，治療組與對照組的25羥維生素D均較治療前有所改善，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組25羥維生素D水平增加更為顯著，提示唑來膦酸可以很好的維持骨質疏松患者人體維生素D的儲存水平。

表1　兩組血清學檢查指標檢測結果

2.2　骨密度測定檢測結果

比較分析服用兩種藥物的患者腰椎(L1-4)骨密度發(fā)現(xiàn)，服藥前兩組患者的腰椎(L1-4)骨密度差異不顯著(P>0.05)；治療組與對照組比較，服藥后患者腰椎(L1-4)骨密度增加，患者骨密度得到明顯改善，與治療前相比具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組腰椎(L1-4)骨密度顯著高于對照組，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前兩組腰椎(L1-4)骨密度相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

兩組患者治療前近端骨密度相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組與對照組的近端骨密度明顯增加，較治療前有明顯改善，與治療前相比具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組近端骨密度顯著高于對照組，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2　兩組腰椎(L1-4)骨密度比較

表3　兩組股骨近端骨密度比較

2.3　疼痛改善評價

兩組實驗患者視覺模擬疼痛評分結果顯示服藥前兩組患者的VAS評分基本相同，無顯著差異(P>0.05)；治療6個月后，治療組患者疼痛明顯減輕，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但對照組疼痛改善VAS評分與治療前相比，差異不顯著(P>0.05)，見表4。

表4　兩組別治療后VAS評分比較

2.4　治療后腰腿痛改善情況

與對照組相比，治療組能明顯縮短病情改善起始時間，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組總體有效率明顯高于對照組(P<0.05)，說明利用唑來膦酸治療骨質疏松可以顯著改善患者的腰腿痛情況，見表5。

表5　兩組治療后患者經治療后腰腿痛改善情況

3　討　　論

絕經后婦女的雌激素分泌減少，致使骨轉換率升高，增加了骨吸收量，導致患者骨量減少、骨組織微結構退變。這種原發(fā)性骨質疏松的病理過程是不可逆轉的，對女性健康造成嚴重威脅[6]。

本研究觀察了124例女性骨質疏松癥患者經唑來膦酸和單純口服鈣劑和Vit D治療原發(fā)性骨質疏松癥的臨床療效，觀察骨代謝生化指標、骨密度變化、疼痛改善評價評分、患者經治療后腰腿痛改善情況，發(fā)現(xiàn)治療6個月后，治療組血鈣水平上升、血磷水平、堿性磷酸酶水平顯著下降；治療組25羥維生素D水平增加更為顯著；治療組腰椎(L1-4)骨密度顯著高于對照組，治療組股骨近端骨密度顯著高于對照組，患者疼痛明顯減輕，明顯縮短病情改善起始時間，提高腰腿痛總體緩解率。

唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，靜脈注射用于治療骨質疏松，治療原理是通過影響甲羥戊酸通路來抑制破骨細胞的形成以及破骨細胞介導的骨吸收作用，同時誘導破骨細胞凋亡，降低骨量流失[7]，其骨親和力強，與羥基磷灰石的結合力最強，使藥物活性成份從骨骼組織釋放人全身循環(huán)系統(tǒng)，吸收效果好[8]。

研究表明，唑來膦酸靜脈注射治療連續(xù)2年后，患者的腰椎部位骨密度增加0.65%～5.67%，四肢及全身的骨密度也有增加，骨轉換率均明顯降低。研究指出，患者腰椎骨骨密度的變化是骨質疏松情況得到改善的初步標志，股骨骨密度的增加是病情進一步得到改善的標志[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，經唑來膦酸治療6個月后，治療組與對照組的腰椎(L1-4)和股骨近端骨密度明顯增加，較治療前有明顯改善，治療組腰椎(L1-4)骨密度顯著高于對照組，說明唑來膦酸能在短時間內發(fā)揮顯著作用，療效既可靠且穩(wěn)定，能達到治療的目的。

對34例絕經后骨質疏松患者經唑來膦酸治療6個月后發(fā)現(xiàn)血鈣水平明顯升高，肝、腎功能及血常規(guī)無異常改變，骨質疏松患者由于骨轉換率的提高，說明唑來膦酸能改善鈣、磷代謝[10-12]，本文研究指出，治療組血鈣水平上升、血磷水平下降，反應骨形成的指標血清堿性磷酸酶水平顯著下降，而對照組無明顯變化，說明唑來膦酸能更有效的促進骨形成，降低骨轉換率，明顯增加骨量。缺乏維生素D是骨質疏松癥的發(fā)病原因之一，人體內的維生素D主要以5-OH-VD的形式存在，對人體鈣吸收及利用有著直接的影響[13]，本文研究指出，治療組與對照組的25羥維生素D均較治療前有所改善，治療組25羥維生素D水平增加更為顯著，提示唑來膦酸對維持體內正常骨礦平衡和骨形成起到舉足輕重的作用。

此外，唑來膦酸還可以抑制破骨細胞釋放前列腺素等疼痛遞質，從而緩解患者的骨痛癥狀[14]。本試驗中，治療組患者VAS評分優(yōu)于對照組，其骨密度及腰腿痛的緩解率均高于對照組，且患者腰腿痛減輕開始的時間較對照組提前，再次證明唑來膦酸治療能夠有效提高患者骨密度、減輕患者腰腿痛臨床癥狀，能夠有效治療骨質疏松癥[15]。少數(shù)食管狹窄、弛緩不能或其他食管排空障礙婦女在服用雙磷酸鹽會發(fā)生腐蝕性食管炎，此外，消化不良，吞咽困難或其他胃腸道疾病的患者也要慎用口服雙磷酸鹽，而唑來膦酸靜脈滴注方便用藥，可獲得更好的依從性，但今后我們也要對應用唑來膦酸的安全性和耐受性作進一步分析。