生物芯片，下一個“芯”未來

王芳

未來，只要在你的身上植入米粒般大小的芯片，或者戴上某個小設(shè)備，就可以監(jiān)測和預(yù)防疾病。一旦設(shè)備發(fā)現(xiàn)血壓、心跳、電解質(zhì)水平、血糖出現(xiàn)異常，將會根據(jù)監(jiān)測的數(shù)據(jù)釋放相應(yīng)的藥量，或者實(shí)施電子藥物，通過刺激特定的部位進(jìn)行治療，例如起博心臟、大腦等。它能夠進(jìn)行阿爾茨海默癥、癌癥的早期篩查、遺傳性疾病的篩查，甚至是減肥。它還能采集細(xì)胞，培育電子器官進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)，避免在用藥出現(xiàn)不可知的情況給患者帶來的痛苦，從而提高人的生命質(zhì)量和長度。在這些讓人不可思議神奇的功能中，起到關(guān)鍵作用的就是生物芯片。

生物芯片是近10年來在生命科學(xué)領(lǐng)域中迅速發(fā)展起來的一項(xiàng)高新技術(shù)。它像一個由生物、醫(yī)學(xué)、半導(dǎo)體等多個學(xué)科共同孕育出的新生嬰兒，已經(jīng)顯露出無限的生機(jī)。在中國高端微電子芯片對外依賴程度高，短時(shí)間難以追趕的情況下，中國的生物芯片技術(shù)有望取得突破性的進(jìn)展，成為下一個“芯”未來。

什么是生物芯片？

上世紀(jì)七八十年代，在微電子技術(shù)基礎(chǔ)上興起了微機(jī)電系統(tǒng)，它融合了光刻、腐蝕、薄膜、LIGA、硅微加工、非硅微加工和精密機(jī)械加工等技術(shù)制作的高科技電子機(jī)械器件，集合了力、電、光、磁、聲、表面等物理、化學(xué)、機(jī)械學(xué)各學(xué)科分支。到90年代，微機(jī)電系統(tǒng)的工業(yè)應(yīng)用，在化學(xué)生物上找到一片新的發(fā)展空間，慢慢衍生出利用分子間特異性的相互作用原理，將蛋白、基因、多糖、神經(jīng)元等生物材料放在芯片表面進(jìn)行準(zhǔn)確、快速、大信息量的分析和測試。

生物芯片可廣泛應(yīng)用于生物學(xué)實(shí)驗(yàn)、生物分析以及醫(yī)學(xué)檢測等。采用生物芯片可以針對少量的樣本（微升級），在較短的時(shí)間內(nèi)（幾分鐘到數(shù)小時(shí)）同時(shí)測試大量的生物學(xué)反應(yīng)或者檢測眾多不同的重要指標(biāo)，為醫(yī)學(xué)診斷和檢測帶來重大進(jìn)步。

生物芯片通常分為兩類：基因芯片和蛋白質(zhì)芯片。廣州瑞博奧生物科技有限公司總裁、首席科學(xué)家黃若磐向《經(jīng)濟(jì)》記者解釋，基因芯片，又稱DNA芯片、DNA微陣列，和我們?nèi)粘Ｋf的計(jì)算機(jī)芯片非常相似，只不過高度集成的不是半導(dǎo)體管，而是成千上萬的網(wǎng)格狀密集排列的基因探針，通過已知堿基順序的DNA片段，來結(jié)合堿基互補(bǔ)序列的單鏈DNA，從而確定相應(yīng)的序列，通過這種方式來識別異?；蚧蚱洚a(chǎn)物等。

蛋白芯片與基因芯片的原理相似。不同之處在于，一是芯片上固定的分子是蛋白質(zhì)如抗原或抗體等。二是檢測的原理是依據(jù)蛋白分子、蛋白與核酸、蛋白與其它分子的相互作用。廣義的蛋白芯片根據(jù)固定在芯片上的抗體和蛋白的不同，還可以分為抗體芯片和蛋白芯片?？贵w芯片是通過將抗體點(diǎn)制到基片上，通過夾心法或標(biāo)記法，可以實(shí)現(xiàn)對蛋白表達(dá)水平的檢測。而蛋白芯片則可以用于檢測生物樣本中的自身抗體水平，或者用于研究蛋白與蛋白之間的相互作用。

生物芯片到底是不是芯片？它和狹義的微電、光電芯片有什么區(qū)別和聯(lián)系？

中國科學(xué)院半導(dǎo)體研究所研究員、博士生導(dǎo)師牛智川向《經(jīng)濟(jì)》記者表示，芯片可以分成通用的微電芯片，專業(yè)的電光芯片，還有些傳感芯片、化學(xué)芯片、納米芯片、生物芯片等，微電和光電是最大的兩類，其他都還屬于小類，而生物芯片的發(fā)展和應(yīng)用都還在初期階段。

上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院教授、研究員陶生策向《經(jīng)濟(jì)》記者解釋，生物芯片與電子芯片的類似之處在于微小的尺寸以及元件的陣列式集成，區(qū)別在于電子芯片上所集成的是電子元件，而生物芯片上所集成的是生物元件，如DNA、RNA、蛋白質(zhì)以及小分子等。它們往往以液態(tài)形式存在。芯片的設(shè)計(jì)加工工藝很多會用到電子芯片技術(shù)，而在后端的測試和封裝階段則比電子芯片更加復(fù)雜。由于集成的元件不同，因此應(yīng)用亦不同，電子芯片主要用于電子信息的處理，而生物芯片則主要用于生物學(xué)和醫(yī)學(xué)分析。而近幾年流行的微流控芯片技術(shù)則與微電子生物芯片離得比較遠(yuǎn)。

與國際同步，點(diǎn)上開花

1998年，美國宣布正式啟動生物芯片計(jì)劃，同時(shí)斯坦福大學(xué)、麻省理工學(xué)院及部分國家實(shí)驗(yàn)室也參與了該項(xiàng)目的研究和開發(fā)。世界各國也紛紛加大投入，英國劍橋大學(xué)、歐亞公司正在從事該領(lǐng)域的研究。世界大型制藥公司尤其對基因芯片技術(shù)用于基因多態(tài)性、疾病相關(guān)性、基因藥物開發(fā)和合成或天然藥物篩選等領(lǐng)域非常感興趣，已建立或正在建立自己的芯片設(shè)備和技術(shù)，以生物芯片為核心的相關(guān)產(chǎn)業(yè)正在全球崛起。

從2000年開始，我國陸續(xù)投入了大筆資金對生物芯片的系統(tǒng)研發(fā)給予了支持，建立了北京國家芯片工程中心、上海國家芯片工程中心。由此形成了以北京、上海兩個國家工程研究中心為龍頭，天津、西安、南京、深圳、哈爾濱等地50余家生物芯片研究機(jī)構(gòu)和百余家生物芯片企業(yè)的市場格局，并取得一系列的研究成果。

例如，清華大學(xué)程京院士所領(lǐng)導(dǎo)的生物芯片研究專業(yè)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一系列核酸芯片，包括用于全局性分析的高密度芯片以及用于疾病檢測的低密度芯片。他們研制出世界上第一張遺傳性耳聾基因檢測芯片，北京、成都、鄭州、福州、太原等近20個省市相繼展開，受益新生兒數(shù)量達(dá)130多萬。2015年，商務(wù)部發(fā)布了《國家重點(diǎn)支持的高新技術(shù)領(lǐng)域》，生物芯片位列其中。

黃若磐作為國家千人計(jì)劃專家被引進(jìn)回國，公司研發(fā)出可以實(shí)現(xiàn)與傳統(tǒng)ELISA方法相當(dāng)?shù)母哽`敏度，并可進(jìn)行高通量檢測的夾心法抗體芯片、定量檢測超過1500種人類蛋白的芯片，以及檢測多條信號通路及細(xì)胞活動相關(guān)變化的芯片，極大地促進(jìn)了中國治愈老年癡呆癥藥物的研發(fā)，幫助中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了GM-CSF這一乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵標(biāo)志物。

上海交通大學(xué)陶生策研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了全球首款肺結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)芯片，該芯片包含了4000種以上的結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)，是一個用于結(jié)核病研究的利器。他們構(gòu)建了一款包含6萬種以上抗體的抗體芯片，其上抗體的數(shù)目是目前已知的抗體芯片的100倍。

黃若磐表示，目前，基因芯片的產(chǎn)業(yè)化已經(jīng)進(jìn)行得比較成熟，生物芯片下一階段的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展機(jī)會主要在蛋白芯片方面。隨著蛋白芯片的通量及檢測速度的提升，必將會大規(guī)模應(yīng)用于藥物開發(fā)、疾病標(biāo)志物篩選、信號通路篩選、疾病的發(fā)病機(jī)理研究、藥物作用靶點(diǎn)研究、蛋白新功能研究、疾病診斷和預(yù)后、疾病分類、藥物的效力和毒性、對療法的反應(yīng)等大多數(shù)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用領(lǐng)域。

國內(nèi)生物芯片技術(shù)的發(fā)展總體上與國際同步，并且我們也自成特色。生物芯片已實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，但目前的現(xiàn)狀是DNA芯片的產(chǎn)業(yè)化較為普及，微流控芯片和蛋白質(zhì)芯片則相對滯后，尤其是蛋白質(zhì)芯片的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用有較大的提升空間。

做好準(zhǔn)備，迎接挑戰(zhàn)

面對生物芯片的廣闊發(fā)展前景，我們要做好哪些準(zhǔn)備呢？

黃若磐認(rèn)為，中國的生物芯片發(fā)展，一定要注意支撐生物芯片的基礎(chǔ)核心技術(shù)，比如表面化學(xué)技術(shù)、點(diǎn)樣或片上合成技術(shù)、高精密度機(jī)械技術(shù)、圖像識別、數(shù)據(jù)處理與分析技術(shù)的發(fā)展。

單就狹義的生物芯片技術(shù)，我國與世界先進(jìn)水平的差距不大。但應(yīng)用到民用市場的生物芯片，我國在配套的各種試劑、耗材、儀器和分析軟件，特別是芯片點(diǎn)樣儀器及自動化反應(yīng)儀器等方面嚴(yán)重滯后。目前精密點(diǎn)樣儀器的生產(chǎn)依然掌握在歐美國家的手中，點(diǎn)樣儀器對于生物芯片的意義就像光刻機(jī)對于集成電路行業(yè)一樣重要，一旦被對手進(jìn)行技術(shù)封鎖，將從基礎(chǔ)上限制國內(nèi)生物芯片產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，黃若磐建議，國家在大力推進(jìn)工業(yè)4.0的同時(shí)，能在高精密機(jī)械技術(shù)方面取得突破，使得高精密的點(diǎn)樣儀器以及自動化反應(yīng)儀器能夠?qū)崿F(xiàn)國產(chǎn)化，減少甚至擺脫對進(jìn)口儀器的依賴。

政府要積極通過融資、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、參股、產(chǎn)業(yè)合作、股權(quán)合作等多種形式和渠道，進(jìn)行生物芯片技術(shù)和個體化醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的擴(kuò)大和集成，形成先進(jìn)的生物芯片技術(shù)和個體化醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集群。政府在該產(chǎn)業(yè)群中做好政策和市場引導(dǎo)和服務(wù)工作，通過各種政府平臺吸引各類生物芯片技術(shù)開發(fā)團(tuán)隊(duì)、臨床個體化醫(yī)療應(yīng)用團(tuán)隊(duì)、投融資團(tuán)隊(duì)、市場營銷團(tuán)隊(duì)、SFDA注冊團(tuán)隊(duì)、管理團(tuán)隊(duì)等集中到該產(chǎn)業(yè)群中。

陶生策向記者表示，生物芯片的發(fā)展主要包括技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用出口兩方面，應(yīng)該兩手抓，兩手都要硬。生物芯片是一門實(shí)用性極強(qiáng)的技術(shù)，因此技術(shù)的發(fā)展需要以應(yīng)用為導(dǎo)向。要推動生物芯片技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)該打通轉(zhuǎn)化應(yīng)用的三個重要環(huán)節(jié)（需求用戶，研究團(tuán)隊(duì)，推廣企業(yè)），形成良性循環(huán)。在國家大力發(fā)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和大健康產(chǎn)業(yè)的大背景下，生物芯片以其獨(dú)特的優(yōu)勢必定有良好的發(fā)展空間，但要想更多地為我國的健康事業(yè)服務(wù)就需要來自政府的持續(xù)投入、企業(yè)界的支持，以及民間的持續(xù)關(guān)注。

百家爭鳴，市場廣闊

在未來發(fā)展方向上，華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師劉鋼告訴《經(jīng)濟(jì)》記者，我國生物芯片還是以臨床診斷和治療為出發(fā)點(diǎn)，以提供更好、更新的治療和診斷工具為目標(biāo)，逐漸向臨床應(yīng)用靠近，從應(yīng)用中去挖掘可發(fā)展的機(jī)會，將傳統(tǒng)技術(shù)加上新型材料電子技術(shù)結(jié)合起來，這是一個發(fā)展的規(guī)律。同時(shí)，還要注意研發(fā)能與半導(dǎo)體加工藝相兼容的生物芯片，并能夠大規(guī)模制造。在實(shí)際臨床應(yīng)用中找到廣泛市場用途的技術(shù)將會走得更遠(yuǎn)。

“目前，生物芯片現(xiàn)在還沒有所謂的代工廠，對人才的要求會更高，科學(xué)家工程師需要懂的東西太多了：從設(shè)計(jì)、計(jì)算模擬、機(jī)械、流體力學(xué)、微電子、生物醫(yī)學(xué)、免疫、生物化學(xué)、微加工，到臨床醫(yī)學(xué)，都要非常熟悉，生物芯片需要較大的團(tuán)隊(duì)，每個人具有不同的知識背景，并且具備超強(qiáng)的學(xué)習(xí)能力。在學(xué)術(shù)研究上，生物芯片還有著巨大的發(fā)展空間，我國還有趕超國外的可能性?！眲撜f。

生物芯片未來將是一個擁有廣闊發(fā)展空間的產(chǎn)業(yè)。在技術(shù)研究中，生物芯片可能會分屬不同科系，例如生物化學(xué)、物理生物系，生命科學(xué)，遺傳學(xué)等，他們都從各自的角度進(jìn)行相應(yīng)的應(yīng)用和探索。這是一個正處于百家爭鳴、百家齊放的行業(yè)，但條條大路通羅馬，最終各行業(yè)的研究必將融合發(fā)展，形成一個更廣泛的產(chǎn)業(yè)和應(yīng)用市場。